乙酰半胱氨酸制剂与临床应用研究进展

乙酰半胱氨酸制剂与临床应用研究进展

程天贵

(湖北丽益医药科技有限公司,湖北武汉430061)

摘　要:通过查阅国内外有关文献,对有关乙酰半胱氨酸的制剂与临床应用进行深入分析,全面概述国内外乙酰半胱氨酸制剂的研究与临床应用进展。乙酰半胱氨酸的制剂目前有气雾剂,滴眼液,霜剂,滴鼻液,多种口服制剂及注射剂。乙酰半胱氨酸的临床应用不仅仅是一种黏液溶解药,其具有广泛临床应用范围。 关键词:乙酰半胱氨酸;制剂;临床;进展

中图分类号:R974 文献标识码:A 文章编号:100521678(2007)0520430203

Progress in the development of acetylcysteine formulation and its clinical use

CHE NG T ian 2gui

(Hubei Livscien Pharm Sci &Tech Co.,Ltd.,Wuhan 430061,China )

收稿日期:2007203226;修回日期:2007206211

作者简介:程天贵(19682),男,湖北武汉人,高级工程师,硕士,

T el :027*********,E 2mail :ctg1968@ 。

乙酰半胱氨酸为L 2半胱氨酸的乙酰化产物,也是一种氨基酸。最初归为祛痰药类中黏液溶解药,现研究表明乙酰半胱氨酸不仅仅是一种黏液溶解药,其具有多种生物活性。乙酰半胱氨酸外观为白色结晶性粉末;有类似蒜的臭气,味酸;有引湿性。其化学名称为N 2乙酰基2L 2半胱氨酸,分子式为

C 5H 9NO 3S ,相对分子质量为163.20。1　乙酰半胱氨酸制剂研究进展1.1　吸入气雾剂

乙酰半胱氨酸最初上市的制剂是吸入气雾剂,包装形式为瓶装液体或瓶装固体粉末。中国药典收载乙酰半胱氨酸喷雾剂,包装形式为瓶装固体粉末。美国药典收载的为乙酰半胱氨酸溶液剂。

1.2　滴眼液

乙酰半胱氨酸滴眼液国内外均有。在国外除有人用的外,还有动物用的滴眼液。

1.3　口服制剂

乙酰半胱氨酸由于口服生物利用度低而最初认为口服无效,经多年的临床研究表明口服乙酰半胱氨酸与吸入同样有效。国外上市有片剂、咀嚼片、锭剂、泡腾片、糖浆剂、口服液、颗粒剂。在国内,笔者于20世纪90年代首先开发乙酰半胱氨酸口服胶囊剂,并获得生产批件。目前除国内有进口乙酰半胱氨酸口服泡腾片及颗粒剂,国家食品药品监督管理局

(SFDA )收审的乙酰半胱氨酸口服制剂有颗粒剂、分散片、泡

腾颗粒、咀嚼片及普通片。

1.4　注射剂

乙酰半胱氨酸注射剂国外只有水针;国内也有水针上

市,但SFDA 收审的有注射用乙酰半胱氨酸和乙酰半胱氨酸葡萄糖注射剂。

1.5　外用霜剂

乙酰半胱氨酸单独作为外用霜剂,目前国内外均未见上市报道,但乙酰半胱氨酸作为化妆品的成份在国外有研究。

1.6　鼻腔制剂

国外上市有复方乙酰半胱氨酸滴鼻剂;国内未见此方面的制剂研究。乙酰半胱氨酸和血管收缩药一起合用于鼻腔制剂,在快速减轻鼻充血时,可以显著降低鼻腔堵塞,提高通气量。

2　乙酰半胱氨酸临床应用研究进展2.1　吸入气雾剂

乙酰半胱氨酸的祛痰作用由于其化学结构中的巯基可使痰液中黏蛋白的双硫键断裂,降低痰液的黏度;对脱氧核糖核酸纤维也有裂解作用。所以无论对白色黏痰或脓性粘痰都有溶解作用,使痰容易咳出。临床用于急、慢性支气管炎等咳嗽有黏痰而不易咳出的患者。李代刚等[1]进行了乙酰半胱氨酸辅助治疗急性呼吸窘迫综合征的研究,结果显示加用乙酰半胱氨酸辅助治疗急性呼吸窘迫综合征疗效良好,为乙酰半胱氨酸吸入气雾剂拓展了新的适应范围。

2.2　眼用制剂

乙酰半胱氨酸滴眼液适用于治疗点状角膜炎、单纯疱疹性角膜炎、细胞性角膜溃疡和碱性化学烧伤等[2]。乙酰半胱氨酸动物用滴眼液试验证明:乙酰半胱氨酸作为胶原酶阻碍剂,3%滴眼液对犬创伤性角膜炎、角膜溃疡及干性角结膜炎具有显著疗效[3]。

2.3　口服制剂

乙酰半胱氨酸经国外大量临床研究[425]后,证实其口服同样具有良好的祛痰作用,并适合用于儿童。意大利上市乙酰半胱氨酸口服颗粒剂和泡腾片,临床主要治疗因浓稠的黏

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液分泌物过多引起的呼吸、咳痰困难;中国香港上市乙酰半胱氨酸锭剂的适应证为治疗伴有黏稠分泌物的呼吸道疾病,例如急性、慢性支气管炎、喉炎、气管炎、鼻窦炎、流行性感冒引致的黏膜炎等;美国上市乙酰半胱氨酸口服液的适应证为急、慢性支气管炎及其恶化症状、肺气肿、(胰管)黏液物阻塞症、支气管扩张等引起的黏液稠厚、咳痰不利等。国内上市口服乙酰半胱氨酸胶囊曾在湖北省人民医院等多家医院进行了临床研究[6],结果表明口服乙酰半胱氨酸胶囊祛痰镇咳效果良好,副作用极小。

临床研究发现,乙酰半胱氨酸的口服制剂在呼吸系统具有更广泛的应用:Peal等[7]报道了169例C OPD(慢性阻塞性肺病)患者随机口服乙酰半胱氨酸600mg/d,或仅按常规治疗6个月的疗效。乙酰半胱氨酸治疗组急性恶化发生率减少41%,且发生急性加重的人数和次数也少于对照组,提示乙酰半胱氨酸有减少C OPD加重的可能性。值得一提的是,口服乙酰半胱氨酸还可以减少C OPD患者支气管中细菌的定植量。刘绍霞等[8]报道了70例C OPD患者,随机分为治疗组和对照组,治疗组在常规治疗基础上,加用乙酰半胱氨酸。结果治疗组自觉健康状况较治疗前明显改善,而对照组中2例自觉症状较前改善;治疗组动脉血氧分压和动脉血二氧化碳分压较治疗前有显著改善,对照组治疗前后无明显改善。田红[9]也报道了口服乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效。临床试验68例,随机分成治疗组和对照组。研究结果显示,应用乙酰半胱氨酸治疗C OPD急性加重期36例,显效18例,占50%;有效16例,占44%,总有效率为94%,明显优于对照组(总有效率为75%),说明乙酰半胱氨酸有显著的治疗作用。

高剂量口服乙酰半胱氨酸对先天性肺纤维化也有疗效, 182例患者,随机分为治疗组和对照组。结果可延缓先天性肺纤维化患者肺活量和单次一氧化碳弥散量的下降,疗效优于对照组[10]。

口服乙酰半胱氨酸除在呼吸系统疾病方面具有治疗作用外,目前研究发现在其他多个方面也表现出良好的新的临床应用。近年来,在急性胰腺炎模型中,口服或静脉滴注乙酰半胱氨酸治疗后,可以减轻胰腺组织的损害及全身器官损伤[11],其主要机理是乙酰半胱氨酸的抗氧化作用。造影剂可改变肾脏血流动力学,并对肾小管上皮细胞有直接毒性作用,使肾功能降低。此外,给造影剂后,肾脏氧自由基生成增加。乙酰半胱氨酸通过清除氧自由基减少对细胞的损伤,使一氧化氮合酶表达增加,抑制细胞调亡。中国香港和澳大利亚研究人员进行了一项预期随机试验,200名病人参加,在服用碘帕醇的前1天和当天接受每日2次口服乙酰半胱氨酸和安慰剂。研究结果表明,口服乙酰半胱氨酸用于预防性处理安全、有效、费用低。意大利米兰大学心脏病学研究所等研究表明[12],在接受血管成形术治疗的患者中,静脉内注射和口服乙酰半胱氨酸可能够预防造影剂诱发肾病。

据报道[13],AI DS病人的不良预后与病人体内谷胱甘肽(G SH)缺乏有关。AI DS病人体内G SH缺乏已经得到证实。AI DS病人的C D4计数降低时,G SH的水平越低,预后越差。乙酰半胱氨酸可以生物利用,它能提高机体的G SH水平。研究选出246例病人进行双盲、安慰剂对照试验,结果表明补充乙酰半胱氨酸可帮助AI DS病人维持G SH水平,从而保护病人,延长其生命。作者经临床研究后认为乙酰半胱氨酸价格低廉,它可以作为AI DS病人的辅助治疗,尤其是在发展中国家更为适用。

2.4　注射剂

乙酰半胱氨酸注射剂肌肉和静脉均可使用,乙酰半胱氨酸注射剂临床最初不仅用于镇咳化痰,还用于乙酰氨基酚的中毒治疗[14]。Prescott等[15]试验研究了100例,临床证实静脉注射乙酰半胱氨酸用于对乙酰氨基酚中毒非常有效,而且无副作用。R obert等[16]从作用机制全面阐述静脉注射乙酰半胱氨酸用于治疗对乙酰氨基酚中毒,并证实口服乙酰半胱氨酸也可有效用于治疗对乙酰氨基酚中毒。

乙酰半胱氨酸注射剂除具备口服制剂的临床应用范围外,还可用于更广范围的临床治疗。据报道[17],给予轻度至中度急性肺损伤的32名患者静脉注射乙酰半胱氨酸,连续3 d,发现死亡率明显减少,而且可增加全身氧气的供给,减少IC U住院患者使用呼吸器辅助呼吸的天数。S oren在一项前瞻性、随机、安慰剂对照研究中,给予急性呼吸窘迫综合征患者注射乙酰半胱氨酸,连续6d,乙酰半胱氨酸组可明显增加急性呼吸窘迫综合征患者非纤维的呼吸性,还可提高肺交换率。

乙酰半胱氨酸注射液用于治疗慢性乙型肝炎已获批准。石小枫等[18]在乙酰半胱氨酸注射液对40例慢性乙型肝炎的临床结果显示,乙酰半胱氨酸注射液治疗慢性乙型肝炎中能明显减低患者血清总胆红素、转氨酶,改善凝血酶原活动度,试验过程中无严重的不良反应。

另据报道,国外研究人员发现静脉滴注乙酰半胱氨酸有助于治疗急性心梗;国内也正进行乙酰半胱氨酸用于治疗特发性肺纤维化的临床研究。

3　结　语

经国内外的多年研究证实,口服乙酰半胱氨酸在临床应用上具有极大的价值,使这一老药焕发出新的生机。同时乙酰半胱氨酸注射剂的应用也扩大了其使用范围。乙酰半胱氨酸不仅可直接与-OH、H OCl作用,使其失去毒性;还可作为前体在体内转化成谷胱甘肽,通过谷胱甘肽发挥抗氧化作用;也可以化学结合NO以稳定其结构,可增加NO合成酶的表达从而促进NO的合成。因此,与此有关的乙酰半胱氨酸新的临床用途不断发现证实并应用到临床。陈伟平等[19]研究发现合用N2乙酰半胱氨酸和牛磺酸对实验性糖尿病大鼠具有较好的抗氧化作用。相信随着研究的深入,会有更多新的发现,乙酰半胱氨酸将会更引人注目。

参考文献:

[1]　李代刚,王英等,蒲丹,等.N2乙酰半胱氨酸辅助治疗急性呼吸

窘迫综合征25例[J].西部医学,2006,18(4):424.

[2]　周静,张关永.N2乙酰2L2半胱氨酸的合成及其在医药上的应用

[J].氨基酸和生物资源,1999,21(2):45247.

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