PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识
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PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识
江苏省人民医院 程文俊
1 背景
主要内容
2
PARP抑制剂的合成致死作用
3
PARP抑制剂在全球范围的获批情况
4
PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用
5
PARP 抑制剂临床应用的未来方向
6
专家共识小结
背景
• 我国年新发卵巢癌5.2万余例，死亡2.25万例；发病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%，呈显著上升趋势[1] • 患者就诊时多为晚期，5年生存率仅为29%。仅15%患者诊断时为局限期（1期）[2] • 满意的肿瘤细胞减灭术联合化疗是卵巢癌患者初始治疗选择之一，但晚期患者即使经治疗获得完全缓解，仍有
奥拉帕利单药治疗研究进展——Study 42
• 一项II期、非随机、多中心研究，评估Olaparib在三线或后线含铂方案治疗后用于BRCA1/2胚系突变的晚期实体肿 瘤患者单药治疗的疗效
• 目的：评估口服Olaparib单药治疗晚期实体肿瘤的疗效和安全性 • 设计：单臂、II期单药治疗研究 • 6个国家，13个研究中心，入组298名患者
• ≥18周岁； • 确认为胚系BRCA1/2突变； • 有可测量病灶； • ECOG 0-2分； • 至少符合以下一种情况：铂耐药的上皮性卵巢癌；原发腹膜癌；
不适宜进行铂治疗的输卵管癌；乳腺癌经过≥3线以上化疗（HR阳性 或HER2阳性对内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗无反应）；胰腺癌吉西 他滨治疗后进展；激素难治性前列腺癌；其它肿瘤至少经过一线晚期 系统治疗后进展
PARP抑制剂中唯一随访5年数据Study 19:11%患者治疗≥6年
Patients on olaparib (%)
50 46%
40% 40
33% 30
20
10
28% 24%
19%
22% 18%
14%
Safety analysis set (n=136)
BRCAm subgroup (n=74)
Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:87–97
7个月时BRCAm患者两个治 疗组间开始出现明显差异
作者认为：
Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:87–97
奥拉帕利联合抗血管生成治疗 与奥拉帕利单药相比，联合西地尼布显著延长PFS
PARP抑制剂作用机制
olaparib
PARP
在细胞复制过程中增 加双链损伤
捕获单链损伤中的 PARP
HRR 缺陷肿瘤细胞(如 BRCAm)
如BRCA蛋白失去功 能
双链断裂
正常细胞
DNA损伤累积 细胞死亡
错配修复 基因不稳定 癌症细胞死亡
通过同源重组修复 （HRR）
6
1 背景
主要内容
2
PARP抑制剂的合成致死作用
1 背景
主要内容
2
PARP抑制剂的合成致死作用
3
PARP抑制剂在全球范围的获批情况
4
PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用
5
PARP 抑制剂临床应用的未来方向
6
专家共识小结
合成致死作用：两种DNA修复途径均被阻断→细胞死亡
1. Curtin N. Nature Reviews 2012; 12:801-817. 2. Nijman SMB FEBS Lett. 2011; 585(1): 1-6.
•既往接受≤3种含 铂治疗方案
N=81
随机化 (1:1)
N=81
Olaparib 200 mg bid* (21天为1周期,每周期的
1–10天)+ 紫杉醇175 mg/m2(iv, 第1天)+ 卡铂 AUC 4(iv, 第1天)每21天
为1周期,共6周期
N=66
维持治疗阶段
Olaparib 400 mg bid
的维持治疗
gBRCA+患者经3线以 上化疗后
2018年1月
化疗后gBRCAm、 HER2阴性转移性 乳腺癌患者，或 HR阳性经内分泌 治疗的乳腺癌患者
2017年3月
对最近一次含铂 化疗CΒιβλιοθήκη Baidu或PR的 复发性患者的维
持治疗
2016年12月
对最近一次含铂 化疗CR或PR的 复发性患者的维
持治疗
BRCA+患者经2 线以上化疗后
3
PARP抑制剂在全球范围的获批情况
4
PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用
5
PARP 抑制剂临床应用的未来方向
6
专家共识小结
目前经FDA获批的PARP抑制剂
Olaparib
Niraparib
Rucaparib
获批日期
目前适应 症
2014年12月，2017年8 月
对最近一次含铂化疗 CR或PR的复发性患者
• 完全缓解（CR）：所有靶病灶消失。所有病理性淋巴结短轴＜10mm • 部分缓解（PR）：与基线时相比，所有靶病灶直径之和减少≥30% • 疾病进展（PD）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考（包括基线时的总和，如果它是最小
的），靶向病灶直径之和增加≥20%；除外增加20%，直径之和的绝对值增加≥5mm。（注意：出现1 处或多处新发病灶，也考虑为疾病进展） • 疾病稳定（SD）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考，缩小未达到PR且增大未到达PD。
• 对铂类药物敏感的高级别浆液 性卵巢癌
• 既往接受≥2种含铂治疗方案 • 最后一次化疗为含铂类方案，
患者在入组前维持PR或CR • CA-125稳定
奥拉帕利400mg bid 口服 (N=136)
R
安慰剂口服 bid (N=129)
治疗直至 进展
主要终点：根据RECIST评估PFS 次要终点：OS、OR、HRQoL、安全性和耐受性等
• ECOG PS ≤ 1 • 此前未经PARPi治疗
• NGS突变分析HRR状态
• BRCA1 或 BRCA 2
• 非BRCA HRR基因
• 以上均不是
2:1
• 对最近含铂化疗的疗效
• CR
随 机
• PR • 倒数第二次含铂化疗后的无铂
间期（PFI）
• 6~12m
• ≥12m
Rucaparib 600 mg BID
95% CI 0.23–0.76 0.0 P=0.005
奥拉帕利 (n=46):中位9.0月 奥拉帕利/Cediranib (n=44):中位17.7月
N=196
安慰剂组 N=99
首要终点 研究者评估的PFS
敏感性分析：盲法独立中央审查（BICR）的PFS
2片150mg片剂，一日两次
2017 SGO Late Breaking Abstract 2
NOVA：Niraparib维持治疗III期临床研究
铂敏感复发高级别浆液性卵巢癌 治疗：≥4周期含铂治疗 对铂治疗有效
tolerability
Kaufman B, et al. J Clin Oncol 2015; 33(3):244-250.
不同铂敏感状态卵巢癌患者的不同获益
铂敏感状态 总人群 铂敏感 铂耐受 铂抵抗 铂敏感状态未知
患者例数（有可测量病灶） 137 39 81 14 3
ORR，% 34 46 30 14 67
gBRCAmut N=203
2:1随机
Niraparib 300mg qd N=138
安慰剂 N=65
治疗至疾病进展
47例仍在治疗*
4例仍在治疗*
Non-gBRCAmut N=350
2:1随机
Niraparib 300mg qd N=234
安慰剂 N=116
治疗至疾病进展
46例仍在治疗*
12例仍在治疗*
1 revised RECIST guideline (version 1.1)[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-247
Study 19：研究设计
➢ 目的：评估口服Olaparib作为维持治疗的疗效和安全性 ➢ 设计：随机、双盲、安慰剂对照、II期维持治疗研究 ➢ 16个国家，82个研究中心，入组265名患者
中位缓解时间，月 7.9 8.2 8.0 6.4 6.3
Domchek SM, et al. Gynecol Oncol, 2016, 140(2):199-203..
奥拉帕利联合化疗: Study 41
• II期、开放、随机、对照、多中心研究
N=162
铂类治疗敏感复发
•组织学为浆液性 病变
•病变可测量
目前CFDA唯一获批的PARP抑制剂适应症解读
铂敏感复发（PSR）：含铂化疗后无进展生存期≥6个月
4 weeks
铂难治
铂耐药
部分铂 敏感
铂敏感
Int J Gynecol Cancer 2011;21: 771Y775
PSR
RECIST 1.1评价标准简介
以靶病灶的评估方式为例解读，含铂化疗后CR/PR是考虑是否PARPi维持治疗的另一 因素
2017 SGO Abs 8084
* .中位随访时间16.9m
ARIEL 3: Rucaparib维持治疗III期研究
• 高级别浆液性或内膜样上皮性 卵巢癌、原发性腹膜癌、或输 卵管癌
• 对倒数第二次含铂化疗敏感 • 对最近含铂化疗有效（CR或
PR） • 排除二次手术后无可评 估病灶的患者
• CA-125正常范围内 • 对残余肿瘤大小无限制
剂量和疗 程
300mg（2片）口服，BID
300mg（3粒胶 600mg（2片）
囊）口服，QD
口服，BID
奥拉帕利获批时间最长，适应症最多
1 背景
主要内容
2
PARP抑制剂的合成致死作用
3
PARP抑制剂在全球范围的获批情况
4
PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用
5
PARP 抑制剂临床应用的未来方向
6
专家共识小结
N=375
安慰剂 BID
N=189
Coleman, RL et al. Lancet Oncol, 2017, S0140-6736(17)32440-6 (Epub ahead of Print);
• 使用奥拉帕利的患者，≥3 级不良反应发生率、药物 减量或停药的比例均最低
• 3-4级血液学不良事件发 生率也最低
Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014; 15(8):852-861.
SOLO 2：Olaparib维持治疗III期临床研究
患者 ➢ BRCA1/2突变 ➢ 铂敏感复发卵巢癌 ➢ 至少经历过2线含铂化疗 ➢ 对最近1次含铂治疗CR或
PR
2:1随机
Olaparib 300mg bid
70%-80%出现复发[3] • 其治疗宗旨是少部分争取治愈，大部分帮助缓解症状、延缓疾病进展、延长生存期及提高生活质量[4] • 目前国内尚无卵巢癌PARP抑制剂的诊疗共识，为了规范PARP抑制剂的诊治，使更多的患者获益，经作者协商与
修改，制定此共识
[1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132. [2] Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2008, 2011. [3] 易晓芳, 丰有吉. 肿瘤学杂志, 2006, 12(2):99-102. [4] 李克敏, 尹如铁., 2017, 33(11):815-818.
non-BRCAm subgroup (n=57)
15% 16% 14%
15%
13%
12%
11% 11% 12%
0 ≥1
≥2
≥3
≥4
≥5
≥6
Time on olaparib (years) DCO: May 201169
Gourley C et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; poster related to abstr 5533)
• 一项多中心研究指出,在铂敏感ROC中,奥拉帕利联合西地布尼(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)能显著改善: • 无进展生存时间(联合治疗组17.7月,奥拉帕利单药治疗组9月,P=0.005 • ORR (79.6%对比47.8%,P=0.002)
PFS
1.0
0.8 0.6
0.4 0.2 HR 0.42
持续治疗
紫杉醇175 mg/m2 (iv, 第1天)
+ 卡铂AUC 6 (iv 第1天)
每21天为1周期,共6周期
N=55
无进一步研究治疗
主要终点: 通过中心审查 (RECIST 1.1)评估
PFS 次要终点:
OS
ORR 安全性
A组
B组
多国研究:12个国家43个研究中心
*胶囊制剂 AUC,曲线下面积；iv,静脉内；RECIST,实体瘤疗效评价标准.
奥拉帕尼400mg bid 直至疾病进展
出现不良反应准 予减量至200mg bid或100mg bid 或停药
• 主要终点： Response Rate（2周期 后，每周期28天） • 次要终点：
Objective response rate；PFS；duration of response；Safety and
江苏省人民医院 程文俊
1 背景
主要内容
2
PARP抑制剂的合成致死作用
3
PARP抑制剂在全球范围的获批情况
4
PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用
5
PARP 抑制剂临床应用的未来方向
6
专家共识小结
背景
• 我国年新发卵巢癌5.2万余例，死亡2.25万例；发病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%，呈显著上升趋势[1] • 患者就诊时多为晚期，5年生存率仅为29%。仅15%患者诊断时为局限期（1期）[2] • 满意的肿瘤细胞减灭术联合化疗是卵巢癌患者初始治疗选择之一，但晚期患者即使经治疗获得完全缓解，仍有
奥拉帕利单药治疗研究进展——Study 42
• 一项II期、非随机、多中心研究，评估Olaparib在三线或后线含铂方案治疗后用于BRCA1/2胚系突变的晚期实体肿 瘤患者单药治疗的疗效
• 目的：评估口服Olaparib单药治疗晚期实体肿瘤的疗效和安全性 • 设计：单臂、II期单药治疗研究 • 6个国家，13个研究中心，入组298名患者
• ≥18周岁； • 确认为胚系BRCA1/2突变； • 有可测量病灶； • ECOG 0-2分； • 至少符合以下一种情况：铂耐药的上皮性卵巢癌；原发腹膜癌；
不适宜进行铂治疗的输卵管癌；乳腺癌经过≥3线以上化疗（HR阳性 或HER2阳性对内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗无反应）；胰腺癌吉西 他滨治疗后进展；激素难治性前列腺癌；其它肿瘤至少经过一线晚期 系统治疗后进展
PARP抑制剂中唯一随访5年数据Study 19:11%患者治疗≥6年
Patients on olaparib (%)
50 46%
40% 40
33% 30
20
10
28% 24%
19%
22% 18%
14%
Safety analysis set (n=136)
BRCAm subgroup (n=74)
Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:87–97
7个月时BRCAm患者两个治 疗组间开始出现明显差异
作者认为：
Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:87–97
奥拉帕利联合抗血管生成治疗 与奥拉帕利单药相比，联合西地尼布显著延长PFS
PARP抑制剂作用机制
olaparib
PARP
在细胞复制过程中增 加双链损伤
捕获单链损伤中的 PARP
HRR 缺陷肿瘤细胞(如 BRCAm)
如BRCA蛋白失去功 能
双链断裂
正常细胞
DNA损伤累积 细胞死亡
错配修复 基因不稳定 癌症细胞死亡
通过同源重组修复 （HRR）
6
1 背景
主要内容
2
PARP抑制剂的合成致死作用
1 背景
主要内容
2
PARP抑制剂的合成致死作用
3
PARP抑制剂在全球范围的获批情况
4
PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用
5
PARP 抑制剂临床应用的未来方向
6
专家共识小结
合成致死作用：两种DNA修复途径均被阻断→细胞死亡
1. Curtin N. Nature Reviews 2012; 12:801-817. 2. Nijman SMB FEBS Lett. 2011; 585(1): 1-6.
•既往接受≤3种含 铂治疗方案
N=81
随机化 (1:1)
N=81
Olaparib 200 mg bid* (21天为1周期,每周期的
1–10天)+ 紫杉醇175 mg/m2(iv, 第1天)+ 卡铂 AUC 4(iv, 第1天)每21天
为1周期,共6周期
N=66
维持治疗阶段
Olaparib 400 mg bid
的维持治疗
gBRCA+患者经3线以 上化疗后
2018年1月
化疗后gBRCAm、 HER2阴性转移性 乳腺癌患者，或 HR阳性经内分泌 治疗的乳腺癌患者
2017年3月
对最近一次含铂 化疗CΒιβλιοθήκη Baidu或PR的 复发性患者的维
持治疗
2016年12月
对最近一次含铂 化疗CR或PR的 复发性患者的维
持治疗
BRCA+患者经2 线以上化疗后
3
PARP抑制剂在全球范围的获批情况
4
PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用
5
PARP 抑制剂临床应用的未来方向
6
专家共识小结
目前经FDA获批的PARP抑制剂
Olaparib
Niraparib
Rucaparib
获批日期
目前适应 症
2014年12月，2017年8 月
对最近一次含铂化疗 CR或PR的复发性患者
• 完全缓解（CR）：所有靶病灶消失。所有病理性淋巴结短轴＜10mm • 部分缓解（PR）：与基线时相比，所有靶病灶直径之和减少≥30% • 疾病进展（PD）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考（包括基线时的总和，如果它是最小
的），靶向病灶直径之和增加≥20%；除外增加20%，直径之和的绝对值增加≥5mm。（注意：出现1 处或多处新发病灶，也考虑为疾病进展） • 疾病稳定（SD）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考，缩小未达到PR且增大未到达PD。
• 对铂类药物敏感的高级别浆液 性卵巢癌
• 既往接受≥2种含铂治疗方案 • 最后一次化疗为含铂类方案，
患者在入组前维持PR或CR • CA-125稳定
奥拉帕利400mg bid 口服 (N=136)
R
安慰剂口服 bid (N=129)
治疗直至 进展
主要终点：根据RECIST评估PFS 次要终点：OS、OR、HRQoL、安全性和耐受性等
• ECOG PS ≤ 1 • 此前未经PARPi治疗
• NGS突变分析HRR状态
• BRCA1 或 BRCA 2
• 非BRCA HRR基因
• 以上均不是
2:1
• 对最近含铂化疗的疗效
• CR
随 机
• PR • 倒数第二次含铂化疗后的无铂
间期（PFI）
• 6~12m
• ≥12m
Rucaparib 600 mg BID
95% CI 0.23–0.76 0.0 P=0.005
奥拉帕利 (n=46):中位9.0月 奥拉帕利/Cediranib (n=44):中位17.7月
N=196
安慰剂组 N=99
首要终点 研究者评估的PFS
敏感性分析：盲法独立中央审查（BICR）的PFS
2片150mg片剂，一日两次
2017 SGO Late Breaking Abstract 2
NOVA：Niraparib维持治疗III期临床研究
铂敏感复发高级别浆液性卵巢癌 治疗：≥4周期含铂治疗 对铂治疗有效
tolerability
Kaufman B, et al. J Clin Oncol 2015; 33(3):244-250.
不同铂敏感状态卵巢癌患者的不同获益
铂敏感状态 总人群 铂敏感 铂耐受 铂抵抗 铂敏感状态未知
患者例数（有可测量病灶） 137 39 81 14 3
ORR，% 34 46 30 14 67
gBRCAmut N=203
2:1随机
Niraparib 300mg qd N=138
安慰剂 N=65
治疗至疾病进展
47例仍在治疗*
4例仍在治疗*
Non-gBRCAmut N=350
2:1随机
Niraparib 300mg qd N=234
安慰剂 N=116
治疗至疾病进展
46例仍在治疗*
12例仍在治疗*
1 revised RECIST guideline (version 1.1)[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-247
Study 19：研究设计
➢ 目的：评估口服Olaparib作为维持治疗的疗效和安全性 ➢ 设计：随机、双盲、安慰剂对照、II期维持治疗研究 ➢ 16个国家，82个研究中心，入组265名患者
中位缓解时间，月 7.9 8.2 8.0 6.4 6.3
Domchek SM, et al. Gynecol Oncol, 2016, 140(2):199-203..
奥拉帕利联合化疗: Study 41
• II期、开放、随机、对照、多中心研究
N=162
铂类治疗敏感复发
•组织学为浆液性 病变
•病变可测量
目前CFDA唯一获批的PARP抑制剂适应症解读
铂敏感复发（PSR）：含铂化疗后无进展生存期≥6个月
4 weeks
铂难治
铂耐药
部分铂 敏感
铂敏感
Int J Gynecol Cancer 2011;21: 771Y775
PSR
RECIST 1.1评价标准简介
以靶病灶的评估方式为例解读，含铂化疗后CR/PR是考虑是否PARPi维持治疗的另一 因素
2017 SGO Abs 8084
* .中位随访时间16.9m
ARIEL 3: Rucaparib维持治疗III期研究
• 高级别浆液性或内膜样上皮性 卵巢癌、原发性腹膜癌、或输 卵管癌
• 对倒数第二次含铂化疗敏感 • 对最近含铂化疗有效（CR或
PR） • 排除二次手术后无可评 估病灶的患者
• CA-125正常范围内 • 对残余肿瘤大小无限制
剂量和疗 程
300mg（2片）口服，BID
300mg（3粒胶 600mg（2片）
囊）口服，QD
口服，BID
奥拉帕利获批时间最长，适应症最多
1 背景
主要内容
2
PARP抑制剂的合成致死作用
3
PARP抑制剂在全球范围的获批情况
4
PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用
5
PARP 抑制剂临床应用的未来方向
6
专家共识小结
N=375
安慰剂 BID
N=189
Coleman, RL et al. Lancet Oncol, 2017, S0140-6736(17)32440-6 (Epub ahead of Print);
• 使用奥拉帕利的患者，≥3 级不良反应发生率、药物 减量或停药的比例均最低
• 3-4级血液学不良事件发 生率也最低
Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014; 15(8):852-861.
SOLO 2：Olaparib维持治疗III期临床研究
患者 ➢ BRCA1/2突变 ➢ 铂敏感复发卵巢癌 ➢ 至少经历过2线含铂化疗 ➢ 对最近1次含铂治疗CR或
PR
2:1随机
Olaparib 300mg bid
70%-80%出现复发[3] • 其治疗宗旨是少部分争取治愈，大部分帮助缓解症状、延缓疾病进展、延长生存期及提高生活质量[4] • 目前国内尚无卵巢癌PARP抑制剂的诊疗共识，为了规范PARP抑制剂的诊治，使更多的患者获益，经作者协商与
修改，制定此共识
[1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132. [2] Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2008, 2011. [3] 易晓芳, 丰有吉. 肿瘤学杂志, 2006, 12(2):99-102. [4] 李克敏, 尹如铁., 2017, 33(11):815-818.
non-BRCAm subgroup (n=57)
15% 16% 14%
15%
13%
12%
11% 11% 12%
0 ≥1
≥2
≥3
≥4
≥5
≥6
Time on olaparib (years) DCO: May 201169
Gourley C et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; poster related to abstr 5533)
• 一项多中心研究指出,在铂敏感ROC中,奥拉帕利联合西地布尼(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)能显著改善: • 无进展生存时间(联合治疗组17.7月,奥拉帕利单药治疗组9月,P=0.005 • ORR (79.6%对比47.8%,P=0.002)
PFS
1.0
0.8 0.6
0.4 0.2 HR 0.42
持续治疗
紫杉醇175 mg/m2 (iv, 第1天)
+ 卡铂AUC 6 (iv 第1天)
每21天为1周期,共6周期
N=55
无进一步研究治疗
主要终点: 通过中心审查 (RECIST 1.1)评估
PFS 次要终点:
OS
ORR 安全性
A组
B组
多国研究:12个国家43个研究中心
*胶囊制剂 AUC,曲线下面积；iv,静脉内；RECIST,实体瘤疗效评价标准.
奥拉帕尼400mg bid 直至疾病进展
出现不良反应准 予减量至200mg bid或100mg bid 或停药
• 主要终点： Response Rate（2周期 后，每周期28天） • 次要终点：
Objective response rate；PFS；duration of response；Safety and