乳腺癌抗血管生成治疗的研究进展

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多效蛋白和肾上腺髓质素【１｝１４Ｊ。

不同的血管生成因子往往在肿瘤发展过程中的不同阶段优先表达，而ＶＥＧＦ作为促肿瘤血管生成的关键因子，在肿瘤发展过程中全程表达¨５｜。

１．１血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）和血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）家族
１．１．１ＶＥＧＦ和ＶＥＧＦＲ家族生物学特点１９８９年由Ｆｅｒｒａ．ｍ等在牛垂体滤泡星状细胞培养物中发现并提纯到的一种肝素结合因子，能作为有丝分裂原高效特异性地直接作用于血管内皮细胞并促进血管生成，将其命名为血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）。

由于ｍＲＮＡ剪切方式不同，ＶＥＧＦ－Ａ至少形成４种ＶＥＧＦ亚型，并根据每个亚型所含氨基酸数目分别命名为ＶＥＧＦｌ２ｌ、１６５、１８９、２０６。

此外，其他ＶＥＧＦ家族成员至少还有４个，分另０为ＶＥＧＦ．Ｂ、ＶＥＧＦ．ｃ、ＶＥｃＦ．Ｄ和ＶＥＧＦ．Ｅ¨“。

血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）属于酪氨酸激酶受体，由细胞外区、跨膜区及酪氨酸激酶区组成，包括ＶＥＧＦＲ—ｌ、ＶＥＧＦＲ－２和ＶＥＧＦＲ＿３ⅢＪ。

ＶＥＧＦＲ—ｌ与相应配体结合的亲和力是ＶＥＧＦＲ－２的近１０倍，但其信号传导的能力却相当弱，具体作用尚不明确¨“。

ＶＥＧＦＲ－２是ＶＥＧＦ发挥促血管生成效应的主要受体，主要通过与ＶＥＧＦ－Ａ结合来介导形成肿瘤新生血管所需的所有内皮细胞功能，包括内皮细胞的分裂增殖、迁移、最终血管形成及保持血管通透性¨…。

其中，ＶＥＧＦ－ｃ也可以与受体ＶＥＧＦＲ－２结合，通过Ｐ１３Ｋ途径发挥作用。

但由于与ＶＥＧＦＲ－３的结合力更高，因此ＶＥＧＦ—ｃ的促淋巴管生成作用成为主导。

与ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２主要表达于血管内皮细胞不同，ＶＥＧＦＲ．３主要表达于淋巴管内皮，仅与ＶＥＧＦ－ｃ和ＶＥＧＦ－Ｄ结合，参与淋巴管内皮细胞的增殖啪Ｊ。

ＶＥＧＦＲ家族还包括神经纤维网蛋白－ｌ（Ｎｅ啪ｐｉｌｉｎ－ｌ，ｎｐ—１）和ｎｐ－２。

由肿瘤细胞或宿主的非内皮细胞如巨噬细胞、纤维母细胞分泌的ＶＥＧＦ与其受体结合后，受体膜内片段磷酸化，从而激活各种传导通路，信号逐级传导和放大，最终引起细胞相应的生物学效应。

见图ｌ拉“。

图ｌＶＥＧＦ和ＶＥＧＦＲ家族生物学效应示意图１．１．２乳腺癌ＶＥＧＦ表达的临床意义乳腺癌中ＶＥＧＦ调节也是一个复杂的过程，与多种因素有关。

缺氧可导致缺氧诱导因子（ＨＩＦ）的产生，ＨＩＦ通过与位于ＶＥＧＦ启动子的一个位点结合来增加ＶＥＧＦ的转录活性，使ＶＥＧＦ高表达Ⅲ。

另一方面，在体外实验中许多肿瘤细胞株在正常氧分压的条件下仍然能产生高浓度的ＶＥＧＦ蛋白。

可见，无论是否在缺氧条件ＶＥＧＦ还需要肿瘤细胞的相关基因转化来调节。

已知上调ＶＥＧＦ的癌基因和抑癌基因有ｒａｓ、ｓｒｃ、ＨＥＲ－２和ｐ５３旧１。

此外一些生长因子如表皮生长因子、胰岛素样生长因子ⅢＪ，细胞因子如ＩＬ．１ｄ、ＩＬ．６ⅢＪ、ＩＬ．１０，内分泌激素如ＴｓＨ、ＡＣＴＨｌ２５１都参与ＶＥＧＦ表达水平的调节。

ＶＥＧＦ作为临床预后因子的价值不仅通过免疫组化方法，在其他运用ＥｕｓＡ和Ｎ嘣ｈｅｍｂｌｏｔｔｉｎｇ方法的研究中亦得以证实。

许多研究证明ＶＥＧＦ的表达水平与乳腺癌的大小呈正相关，且高表达可促进乳腺癌的远处转移瑚。

１，亦有学者认为肿瘤组织中ＶＥＧＦ表达状况是一个独立的预后因素。

对于初发乳腺癌患者无论淋巴结阴性或淋巴结阳性，肿瘤内表达ＶＥＧＦ都是具有重要意义的不良预后因子旧ｏ。

但是ＶＥＧＦ与乳腺癌肿瘤大小、淋巴结转移数目和临床分期的关系尚未明确，可能与ＶＥＧＦ的基因多态性有关。

ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等四。

证实特异性ＶＥＧＦ－２５７８Ａ，１４９８Ｃ多态片段是发生浸润性乳腺癌的危险因子。

而一项研究发现对照正常人群组中ＶＥＧＦ基因携带Ｃ９３６Ｔ等位基因的比率（２９．４％）较乳腺癌组（１７．６％）更为常见，推测携带该等位基因具有保护作用，能降低乳腺癌的发生危险陛Ⅲ１。

另有报道亦证明这一等位基因与低分级乳腺癌患者有更长的无转移生存期相关¨“。

同样，人体内ＶＥＧＦ水平是否会改变肿瘤对不同治疗模式的敏感和耐受性的问题亦有研究，有结果提示接受局部放疗的淋巴结阴性的乳腺癌患者，其ＶＥＧＦ的表达水平是无复发生存和总生存的具有重要意义的预测因子＂“。

ＶＥＧＦＲｌ抗体和ＶＥＧＦＲ２的酪氨酸激酶抑制剂可以恢复放射抗拒的肿瘤模型对放射的敏感性，从而提示ＶＥＧＦ高表达状态可能导致对放疗抵抗＂…。

目前具体机制并不完全清楚，还需要在以后更多前瞻性研究中进一步调查。

１．２血管生成抑制因子抗肿瘤血管生成治疗意义在于阻断血供，从而抑制肿瘤的生长、转移。

目前已知的血管生成抑制因子包括Ａｎ百ｏｓｔａｔｉｎ、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ、Ｔｕ脚ｔａｔｉｎ、Ｖ躬ｃＩＩｌｏｓｔａｔｉｎ、ＩＦＮ—ａ，Ｂ，＇、ＰＦ－４、Ｔｈｍｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ．１、ＴｈｒｏｎＩｂＤｓｐｏｎｄｉｎ．２和，１１ＭＰ。

其中，血管抑制素（ＡＩｌｇｉｏｓ忸ｔｉｎ，ＡＳ）和内皮抑制素（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，ＥＳ）是两种对肿瘤生长有特异抑制作用的最早进入临床试验的抗血管生成因子，它们能完全抑制巨大肿瘤的生长并诱导其进入休眠状态。

Ｅｓ由１９９７年ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等从小鼠血管内皮细胞瘤（ＥＯＭＡ）的培养上清中提取的内源性糖蛋白，与胶原ＸⅧＣ－末端非胶原蛋白特征结构域中的片段具有同源性。

Ｅｓ的具体作用机制尚未明确，目前一致认为Ｅｓ可以明显降低内皮细胞内凋亡抑制蛋白Ｂｃｌ．２和Ｂｃｌ．ＸＬ的水平，而不影响促凋亡蛋白Ｂａｘ的水平从而诱导内皮细胞凋亡，同时还可抑制内皮细胞迁移Ⅲ１。

研究还表明，内
皮抑素的作用与ＶＥＧＦ有关，可以阻碍ＶＥＧＦ诱导的新生内万方数据
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