抗肿瘤药物疗效评估标准的变迁

持续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终
抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不 同的机制
VEGF
抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗)
增长因子
可溶性受体 (VEGF Trap, 阿柏 西普)
VEGF
EGFR
R R 抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗)
RAS RAF
VEGFR
Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.
抗血管治疗mCRC评价标准的探索
CT形态学分级同OS显著相关，而RECIST标准与OS无显著相关性
手术切除患者 有不可切肿瘤灶患者
Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.
连续两次观察（间隔 ≥4周）所有病灶消失 连续两次观察（间隔 ≥4周）肿瘤负荷减少 50% 肿瘤负荷较基线下降 不足50%，或增大不 足25% 连续两次观察（间隔 ≥4周）肿瘤负荷较基 线增加至少25%
在mRCC中，Nivolumab治疗后经 RECIST定义为PD的患者，仍可从 Nivolumab继续治疗中获益，肿瘤负 荷减小
主要内容
抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估
免疫治疗及疗效评估
分子靶向药物治疗及疗效评估 介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估
irRC产生的背景：
免疫治疗抗肿瘤效果的出现比细胞毒药物需要更长的时间；
免疫治疗的疗效可能出现于传统意义的PD之后；
已发生PD的患者在治疗过程中轻易终止免疫治疗并不恰当；
疗效
CR: 所有目标病灶消失 PR :基线病灶长径总和缩 小≥30% SD: 缩小未达PR或增加未 到PD PD: 病灶长径总和增加 ≥20%或出现新病灶
不足
1. 当肿瘤形态不规则或瘤 体在治疗后发生不均匀 性退缩时,是否还适用未 知 2. PET-CT评价淋巴瘤等肿 瘤疗效评价时RECIST 未涉及 3. 以稳定肿瘤细胞为主要 目的的分子靶向药物， RECIST并不完全适用
RECIST 标准 以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准
• 2000年美国NCI等正式发表RECIST标准：
采用单径测量代替双径测量 保留WHO标准中的CR、PR、SD、PD概念 相比WHO标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗机会，进行全面 评估，并引进了影像学新概念
特点
测量肿瘤最大长径
Grothey A, et al. J Clin Oncol, 2008;26(2):183-189.
瑞格非尼治疗CRC出现空洞患者的预后
基线时与第8周肺转移灶发生空洞的情况 (根据治疗组：瑞戈非尼vs安慰剂) P<0. 01 45 安慰剂 (n=33) 瑞戈非尼 (n=75) 80 38.7 P=0. 015 瑞戈非尼治疗组可评估患者(n=73) 第8周的影像学疗效 (根据空洞的发生/增加)
其他评估方法仍需进一步探索
CTP (CT灌注成像) • 对抗肿瘤血管靶向药物(如贝伐珠单抗)尤为重要
DCE-MRI (动态增强磁共振)
• 多项研究发现DCE-MRI参数的改变与索 拉非尼、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等的 疗效显著相关
•
关注血流速度及血流量变化
基线显示肝转移 和靶病灶(紫色环)
使用干扰素18周后 转移灶血流速度 无明显变化
淋巴结
未指定
http://www.recist.com
客观缓解（OR）无法预测患者对于贝伐珠单抗显著的生存获 益
JCO对AVF2107的亚组分析显示：即便是SD或PD患者，贝伐珠单抗仍可获得生存获益
HR=0.63 P=0.0001
HR=0.76 P=0.0188
无应答者(nonresponders )：SD或PD或无法评估的患者
治疗中允许临床意义不明显的PD（比如其余病灶有疗效的同时出
现小的新发病灶）； 长期SD的患者可以预示获得客观缓解
Ipilimumab 临床效应
Ipi Ipi Ipi Ipi Ipi Ipi Ipi 暴露于 Ipilimumab
T细胞反应 超过12周者未被标明 PD ↑25% 肿瘤总体积* Baseline
T细胞 活化
↓50% ↓100%
SD PR
CR
SD PR CR
免疫细胞的激活起始较早
可测定的临床效应出现于不同的时间节点
*肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞
Adapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol.
Ipilimumab治疗晚期恶黑的4种反应形式
Clin Cancer Res 2009;15(23)
新可测 量病灶 (≥5 × 5 mm)
新不可 测量病 灶 (<5 × 5 mm) CR
PD
PD
非PD，但不能纳入 irCR
连续两次观察（间 隔≥4周）所有病 灶消失 连续两次观察（间 隔≥4周）所有病 灶直径减少50% 病灶直径较基线下 降不足50% ，或 增大不足25% 病灶直径较基线增 加至少25%，和( 或) 出现新发病灶
加用贝伐珠单抗2天后， 血流较基线显著减少， 并维持到18周 血容量也明显减少
贝伐珠单抗 治疗前后的血管疗效
2.贝伐后病灶中心 出现大块坏死
3.贝伐后肿瘤血流灌注 几乎没有任何变化
Ng CS, et al. AJR Am J Roentgenol. 2011 Mar;196(3):569-76；Mehta S, et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2011;2011(43):71-4.
主要内容
抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估
免疫治疗及疗效评估
分子靶向药物治疗及疗效评估 介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估
持续血管生成是肿瘤发生的前提，浸润及转移的关键
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin VEGF bFGF TGFb-1 VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF
新时代下肿瘤药物疗效评估标准的变迁
方 勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科
1
实体瘤疗效评估标准的发展
• 多年来全球科研工作者致力于寻找更为有效 的药物或方案以提高肿瘤疗效 • 客观评价肿瘤治疗的疗效显得尤为重要 • 在抗肿瘤新药的临床试验中更是如此
需要治疗后的评价标准
实体瘤疗效评估标准的演变
CT形态学分级
形态学 分级
转移灶 整体密度
CT形态学疗效评价
边界
边缘强化
3
2 1
密度不均
混合密度
厚， 边界不清
可变
疗效 最佳缓解
变化 组3或组2 组1
可有
如果初始存在， 部分消失
部分缓解
无缓解
组3 组2
组别无变化或增加
均质， 低密度
薄， 边界清晰
如果初始存在， 完全消失
Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-
免疫相关疗效评价标准的更新
评价 WHO Immune-related Response Criteria (irRC) 算入肿瘤负荷
Nivolumab
在Ipilimumab的 CA184-008和CA184022临床试验中，发现 9.7%(22/227)被WHO 标准评估为PD的患者， 根据irRC标准可评估为 ir-PR或ir-SD
60.9
60
伴有空洞性肺转移的患者(%) 第8周伴有PD的患者(%) 30
20
40 29.6
15
9.1
20
0.0 0 基 线 第8 周 0 基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接受瑞戈非尼治疗的2例患者在
治疗后有空 洞的患者 治疗后无空 洞的患者
第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生/增加)
2015 ESMO
CT形态学：结直肠癌肝转移的评价标准探索
• 贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准：
初始队列（手术组） n=50，来自M. D. Anderson癌症中心 结直肠癌肝转移(CLM) 均接受一线化疗+Bev后行肝切除 中位随访时间18个月(range 3-42个月) 验证队列（不可切除组） n=82，来自M. D. Anderson癌症中心 无法切除的结直肠癌肝转移(CLM) 均接受化疗+Bev治疗 中位随访时间25个月(range 6-57个月) 分别使用CT形态学标准和 RECIST评估缓解，并分析其 同病理缓解和患者生存的相关 性
抗血管治疗mCRC评价标准的探索
CT形态学分级和RECIST标准与均与残余肿瘤细胞比例相关性比较
对病理完全缓解或大部分缓解，CT 形态学显著有效和RECIST部分缓解 （PR）的预测敏感性相似：22/29 vs 23/29，p=0.75
对病理少量缓解，CT形态学部分有
效或无效比RECIST疾病稳定或进展 （SD or PD）有更好的预测特异性： 17/21 vs 10/21，p=0.02
细胞存活
细胞增殖
疗效表现：作用于肿瘤微环境 vs 直接作用于肿瘤细胞
抗细胞增殖 肿瘤直径缩小
抗血管生成 除了直径变化，还有密度 减低
Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.
现有RECIST评价标准：仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价
VEGF
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF
Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology
影像学评估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小
RECIST 1.0标准
RECIST 1.1标准
测量病灶的数 每个器官最多5个，总 每个器官最多2个靶病 疗效 评价 指标 CR PR SD PD RECIST 肿瘤最大径用常规方法测量 20mm；螺旋CT测量 10mm 所有靶病变完全消失 靶病变最大径之和缩小30% 变化处于部分缓解和进展之间 靶病变最大径之和增大20% 或出现新病灶 非靶病灶缓解 定义 目 数不超过10个 灶，总数不超过5个 靶病灶短径>15mm， 良性病灶<10mm CR 淋巴结短径必须 CR 淋巴未指定 20%；出现新病灶 <10mm 20%；出现新病灶；绝 对值增加〉5mm 明显的进展代表总体疾 明显的进展=PD 病状态，并不指单一病 灶 病灶缓解定义 PD 长径的总和增大〉 PD 长径的总和增大〉
目前的肿瘤治疗方案
外科治疗 化疗
放疗 免疫治疗 抗血管 生成药 物治疗 介入栓塞治疗
TKI 靶向治疗
射频消融治疗
然而，新的治疗带来新的评价需求
• 抗血管生成药物治疗、TKI等小分子靶向药物的临床应用 提出了新的评价需求 • 经血管介入栓塞治疗、放射治疗、消融治疗等局部治疗疗 效评估的困惑 • 需要新的评价标准：更准确、全面、客观
贝伐珠单抗mCRC治疗不同疗效评价标准患者实例
RECIST评价SD，CT形态学为显著有效的患 者实例 RECIST评价SD，CT形态学为部分有效的患者 实例
Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.
很多肿瘤治疗Fra Baidu bibliotek退缩呈现囊性病变而影像学 病灶的消失却相对较少
实 体 瘤 指 南
2009-RECIST 1.1 2007-Choi critera (GIST) 1981-WHO criteria 2000-RECIST
1980
1990
2000
2010
肝 癌 指 南
1994-RECICL 2000-EASL criteria 2004-RECICLrevised 2008-AASLD/JNCI criteria 2009-modified RECIST 2009-RECIST(revised)
受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) (瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉 非尼, 帕唑帕尼， 凡德他 尼, 阿帕替尼 法米替尼)
K K
PI3K
MEK
Akt
MAPK
信号传导
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005；Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74