第三章组胺受体拮抗剂
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O
芳环邻位相接
较弱的抗组胺作用 中等中枢镇静 胃肠道功能紊乱 皮肤过敏 Ar(Ar’)CH-代替 ArCH 2(Ar’) NN→C
苯基 对位取代苯 2-吡啶
N R2
中枢作用明显 镇吐和抗胆碱 皮炎、鼻炎、荨麻疹、 恶心、呕吐、失眠
Y
第一代中枢镇静和抗胆碱明显 嗜睡、头晕、口干、催眠 胃肠道反应低 O和N间隔2-4个C原子 叔胺N原子可存在脂肪胺 或5，6元饱和含氮杂环 S构型活性＞R构型活性
关于抗过敏药（Antiallergic drugs）
2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行 的过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人 口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。 美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国 第六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为 10％～20％ 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人 患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童 得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研 究和预防的疾病”。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
两个胍基 N在叔胺、酰胺、芳香环中而稳定 弱碱性 第二代抗组胺药物， 非镇静抗组胺药的主要类型 选择性外周H1受体拮抗剂 无中枢抑制作用 无抗胆碱、无抗5-HT、无抗NE 与受体结合解离均缓慢、药效持久
1 乙二胺类
N
N
N
CH3
Ar1 Ar2H2C
X
(CH2)2 N
CH3
曲吡那敏（Tripelennamine）
CH3 N N CH3 CH3
N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine
Piperoxan
哌罗克生 第一代抗组胺药（80年代前） 脂溶性高，易于通过BBB，有CNS抑制和镇静 选择性低，抗NE、抗5-HT、抗Ach、镇痛、局麻
Ar1 Ar2H2C
R1
X
Ar1 Ar2H2C
N
(CH2)2 N
哌啶类
F
P109
用Ar(Ar’)CHN-代替ArCH 2(Ar’) N-，并将两个N原子形成一个哌嗪 环
Ar1 Ar2
1个芳环 3个含氮杂环 以C-N键连接
N N
N
N
N
N R
N
mizolastine
HN O
第二代抗组胺的典型代表 吸收快、作用时间长 不易透过BBB未见心脏毒副作用 选择性作用H1受体，对Ach、5-HT受体作用小
Cl
COOH
O
*
N
N
西替利嗪（仙特明） Cetirizine
见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代
2 氨基醚类
O
N
CH3
CH3
苯海拉明 Diphenhydramine
O O NH CH3
.
H3 C
N N CH3
N Cl N
CH3
O
盐酸苯海拉明(了解) 性质： 1. 溶液呈弱酸性 2. 苯海拉明纯品对光稳定 3. 在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇 （不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。 4. 被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物 质 5. 被过氧化氢和三氯化铁反应，生成2,3,5,6-四氯对苯醌， 再水解得到2,5-二氯-3,5-二羟基对苯醌—共轭，紫外吸收 6. 叔胺，与生物碱试剂反应 用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。 也用于晕动病的治疗 与8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明
肝素
蛋白质
组胺
储存
Histamine
抗原抗体反应
释放 与不同受体结合 组胺
Ca2+ GTP
H1受体
支气管和胃肠道平滑肌痉挛， 毛细血管扩张，管璧通透性增 加，腺体分泌增多导致红肿 水肿和痒感，参与变态反应 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸 腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质 子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶 反馈抑制组胺的合成和释放， 还抑制去甲肾上腺素、乙酰胆 碱和神经肽的释放，分布在中 枢，参与血压、心率和体温的 控制
(CH2)n N R2
第二代抗组胺药（1981开始） 克服第一代药物的不足 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类 哌嗪类 哌啶类 其他类
乙二胺类
苯基 吡啶 苯基 对位取代苯 噻吩
P98
结构特征与活性特性的关系
氨基醚类
P99
CH2N→CHO
Ar1
Ar2H2C
N
(CH2)2 N
Ar1
苯基 Ar2 对位取代苯
R1 C H
S
O S
N CH3
3 三环类
H3C
N CH3
N CH3
N CH3
异丙嗪 Promethazine
赛庚啶 Cyproheptadine
酮替芬 Ketotifen
Cl N
Cl N
毒素 水解酶 食物 化学物品
G-蛋白偶联受体
H2受体
H4受体小肠、脾、甲 状腺和免疫活性细胞、 可能具有免疫调节作 用。
H3受体
变态反应也叫超敏反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗 原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免 疫应答。
改变了的反应性 过敏
抗组胺药 （抗过敏药） 组胺脱羧酶抑制 剂；阻断组胺释 放；组胺H1受体 拮抗剂；组胺H2 受体拮抗剂
组胺
H1受体
肥粒 大细 细胞 胞
磷脂酶
抗原
过敏反应
IgE 其它过敏介质 抗过敏药分类： 1. 组胺酸脱羧酶抑制剂 抗组胺 2. 过敏介质（组胺）释放抑制剂 3. 组胺受体拮抗剂 3. 皮质激素类药物 4. 调节免疫类 5. 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂 β2受体激动剂
一. 抗组胺药
O N O
O→C
X
P103
N R
三环类
R'
Ar2 吸收迅速、代谢缓慢、作用持久 Ar1 作用强、用量少、副作用少 H2 C 鼻炎、皮炎、荨麻疹、药食过敏 C 嗜睡、口渴、多尿 H 抗组胺作用强、中枢作用弱 构型与活性同氨基醚类 丙胺类
R1 N
P101
丙烯酸基 选择性 不能过BBB
R2 阿伐斯汀
哌嗪类
P106
组胺的结构
• 4（5）-（2-氨乙基）咪唑
• N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα
黏膜肥大細胞（mucousal mast cell） 結締組織肥大細胞（connective tissue mast cell）
NH2 COOH HN N
Histidine
酞茂异喹 × 组氨酸脱羧酶
HN N
肥 大 NH2 细 胞
芳环邻位相接
较弱的抗组胺作用 中等中枢镇静 胃肠道功能紊乱 皮肤过敏 Ar(Ar’)CH-代替 ArCH 2(Ar’) NN→C
苯基 对位取代苯 2-吡啶
N R2
中枢作用明显 镇吐和抗胆碱 皮炎、鼻炎、荨麻疹、 恶心、呕吐、失眠
Y
第一代中枢镇静和抗胆碱明显 嗜睡、头晕、口干、催眠 胃肠道反应低 O和N间隔2-4个C原子 叔胺N原子可存在脂肪胺 或5，6元饱和含氮杂环 S构型活性＞R构型活性
关于抗过敏药（Antiallergic drugs）
2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行 的过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人 口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。 美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国 第六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为 10％～20％ 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人 患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童 得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研 究和预防的疾病”。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
两个胍基 N在叔胺、酰胺、芳香环中而稳定 弱碱性 第二代抗组胺药物， 非镇静抗组胺药的主要类型 选择性外周H1受体拮抗剂 无中枢抑制作用 无抗胆碱、无抗5-HT、无抗NE 与受体结合解离均缓慢、药效持久
1 乙二胺类
N
N
N
CH3
Ar1 Ar2H2C
X
(CH2)2 N
CH3
曲吡那敏（Tripelennamine）
CH3 N N CH3 CH3
N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine
Piperoxan
哌罗克生 第一代抗组胺药（80年代前） 脂溶性高，易于通过BBB，有CNS抑制和镇静 选择性低，抗NE、抗5-HT、抗Ach、镇痛、局麻
Ar1 Ar2H2C
R1
X
Ar1 Ar2H2C
N
(CH2)2 N
哌啶类
F
P109
用Ar(Ar’)CHN-代替ArCH 2(Ar’) N-，并将两个N原子形成一个哌嗪 环
Ar1 Ar2
1个芳环 3个含氮杂环 以C-N键连接
N N
N
N
N
N R
N
mizolastine
HN O
第二代抗组胺的典型代表 吸收快、作用时间长 不易透过BBB未见心脏毒副作用 选择性作用H1受体，对Ach、5-HT受体作用小
Cl
COOH
O
*
N
N
西替利嗪（仙特明） Cetirizine
见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代
2 氨基醚类
O
N
CH3
CH3
苯海拉明 Diphenhydramine
O O NH CH3
.
H3 C
N N CH3
N Cl N
CH3
O
盐酸苯海拉明(了解) 性质： 1. 溶液呈弱酸性 2. 苯海拉明纯品对光稳定 3. 在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇 （不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。 4. 被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物 质 5. 被过氧化氢和三氯化铁反应，生成2,3,5,6-四氯对苯醌， 再水解得到2,5-二氯-3,5-二羟基对苯醌—共轭，紫外吸收 6. 叔胺，与生物碱试剂反应 用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。 也用于晕动病的治疗 与8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明
肝素
蛋白质
组胺
储存
Histamine
抗原抗体反应
释放 与不同受体结合 组胺
Ca2+ GTP
H1受体
支气管和胃肠道平滑肌痉挛， 毛细血管扩张，管璧通透性增 加，腺体分泌增多导致红肿 水肿和痒感，参与变态反应 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸 腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质 子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶 反馈抑制组胺的合成和释放， 还抑制去甲肾上腺素、乙酰胆 碱和神经肽的释放，分布在中 枢，参与血压、心率和体温的 控制
(CH2)n N R2
第二代抗组胺药（1981开始） 克服第一代药物的不足 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类 哌嗪类 哌啶类 其他类
乙二胺类
苯基 吡啶 苯基 对位取代苯 噻吩
P98
结构特征与活性特性的关系
氨基醚类
P99
CH2N→CHO
Ar1
Ar2H2C
N
(CH2)2 N
Ar1
苯基 Ar2 对位取代苯
R1 C H
S
O S
N CH3
3 三环类
H3C
N CH3
N CH3
N CH3
异丙嗪 Promethazine
赛庚啶 Cyproheptadine
酮替芬 Ketotifen
Cl N
Cl N
毒素 水解酶 食物 化学物品
G-蛋白偶联受体
H2受体
H4受体小肠、脾、甲 状腺和免疫活性细胞、 可能具有免疫调节作 用。
H3受体
变态反应也叫超敏反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗 原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免 疫应答。
改变了的反应性 过敏
抗组胺药 （抗过敏药） 组胺脱羧酶抑制 剂；阻断组胺释 放；组胺H1受体 拮抗剂；组胺H2 受体拮抗剂
组胺
H1受体
肥粒 大细 细胞 胞
磷脂酶
抗原
过敏反应
IgE 其它过敏介质 抗过敏药分类： 1. 组胺酸脱羧酶抑制剂 抗组胺 2. 过敏介质（组胺）释放抑制剂 3. 组胺受体拮抗剂 3. 皮质激素类药物 4. 调节免疫类 5. 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂 β2受体激动剂
一. 抗组胺药
O N O
O→C
X
P103
N R
三环类
R'
Ar2 吸收迅速、代谢缓慢、作用持久 Ar1 作用强、用量少、副作用少 H2 C 鼻炎、皮炎、荨麻疹、药食过敏 C 嗜睡、口渴、多尿 H 抗组胺作用强、中枢作用弱 构型与活性同氨基醚类 丙胺类
R1 N
P101
丙烯酸基 选择性 不能过BBB
R2 阿伐斯汀
哌嗪类
P106
组胺的结构
• 4（5）-（2-氨乙基）咪唑
• N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα
黏膜肥大細胞（mucousal mast cell） 結締組織肥大細胞（connective tissue mast cell）
NH2 COOH HN N
Histidine
酞茂异喹 × 组氨酸脱羧酶
HN N
肥 大 NH2 细 胞