不明原因复发性流产的治疗新进展

不明原因复发性流产的治疗新进展

发表时间：2016-09-24T12:03:37.107Z 来源：《心理医生》2016年13期作者：王丽雄

[导读] 复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指与同一性伴侣连续遭受2次或2次以上在妊娠20周前的胎儿(体重≤500g)丢失者

[1]。

（广西柳城县人民医院广西柳城 545299）

【关键词】复发性流产;不明原因复发性流产;治疗

【中图分类号】R714 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）13-0007-03

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指与同一性伴侣连续遭受2次或2次以上在妊娠20周前的胎儿(体重≤500g)丢失者[1]。RSA的病因十分复杂，包括遗传因素、解剖异常、内分泌异常、感染因素、免疫紊乱和血栓前状态等。但除此之外，仍有约50%的患者病因不明，临床上称之为不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneousabortion，URSA)[2]。URSA患者临床治疗涉及诸多方面，作者就近年来URSA免疫治疗、中西医结合治疗和心理干预治疗方面的进展概述如下。

1.免疫治疗

随着生殖免疫学的研究进展，发现50% URSA的发病与免疫因素异常有关[3]。对于免疫紊乱导致的流产者，应通过细致而全面的检查了解其免疫紊乱的类型，给予针对性治疗，但需注意部分患者可能存在多种免疫异常因素，应给予综合治疗。目前，临床上主要有如下免疫治疗。

1.1 封闭抗体产生不足

小剂量淋巴细胞主动免疫治疗[4]适应证包括流产次数≥3次，生殖解剖、内分泌、遗传、感染、血栓前状态等方面筛查检测正常，封闭抗体阴性。治疗方法主要是采用丈夫或无关个体的淋巴细胞、单个核细胞、合体滋养细胞膜等作为免疫原，通过皮内注射淋巴细胞、静脉注射浓缩白细胞、静脉输注小剂量全血等免疫途径，刺激机体产生免疫应答，诱导保护性抗体的产生，目前较常用的免疫原是淋巴细胞。一般疗程为孕前治疗4次，孕后治疗4次，每次间隔3周。然后复查封闭抗体，若转为阳性或弱阳性，则指导其受孕，并于孕后再行3次主动免疫，每次免疫间隔4周。若复查封闭抗体仍为阴性，则暂不受孕，追加4次主动免疫后再复查封闭抗体；如转阳性则进一步行孕前相关处理;如第2次复查封闭抗体仍为阴性，则建议其在受孕的同时使用丙种球蛋白。此外，也可每次静脉输注丙种球蛋白(免疫球蛋白)25g，连用2～3天，以获得更好的治疗效果。佘宏等[5]对331例RSA患者给予3次淋巴细胞主动免疫治疗，结果示患者封闭抗体阳性率为51.4%，再次妊娠成功率为85.5%，指出应用淋巴细胞主动免疫治疗封闭抗体阴性的

RSA患者，可有效改善其免疫功能，增加封闭抗体水平，从而持续有效地维持妊娠、赵花等[6]研究显示，25例URSA患者经淋巴细胞主动免疫治疗后，成功妊娠16例(64.0%)，外周血淋巴细胞免疫表型发生了明显的改变，外周血CD3+T细胞、CD4+ HLA-DR+T细胞比治疗前明显增加(均P＜0.01)，CD4+ 和CD3-CD56+ NK细胞明显降低(均P＜0.05)。林丽红等[7]将90例RSA患者分别采用主动免疫联合被动免疫(静脉输注丙种球蛋白)疗法、被动免疫疗法和常规保胎疗法，结果显示分娩成功率为主动免疫联合被动免疫疗法达90%，被动免疫疗法为80%，常规保胎疗法为33%，前两组分娩成功率与常规保胎组比较差异有统计学意义(均P＜0.05)。杨宁等[8]对444例封闭抗体(BA)阴性的RSA患者进行淋巴细胞免疫治疗，显著提高患者的BA 阳性率，其中1个疗程达78.59%，2个疗程达96.17%；再次妊娠成功率达85.58%，较传统的保胎治疗成功率(26.67%)有显著性提高(P＜0.01)。赵静等[3]探讨URSA患者Th1/Th2细胞因子失衡关系及淋巴细胞主动免疫治疗的疗效。采用细胞因子体外诱生技术对72例URSA患者和30例正常妇女的外周血单个核细胞进行诱生培养68h后，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测上清液中的Th1(IFN-γ)和Th2(IL-4)细胞因子水平；将URSA患者分为淋巴细胞主动免疫治疗组和常规HCG保胎组。结果显示，URSA患者IL-4水平低于正常对照组(P＜0.05)，Th1/Th2比值偏向Th1。经主动免疫治疗后，URSA患者IFN-γ水平降低(P＜0.05)，IL-4水平升高(P＜0.05)，Th1/Th2 比值降低，偏向Th2(P＜0.05)。而且主动免疫妊娠成功率达到85.71%。薛惠英等[9]取患者及其丈夫的外周抗凝全血进行分析血清CD3、CD4、CD8淋巴细胞比例，计算封闭抗体效率，阴性者进行主动免疫治疗。结果显示168例URSA患者封闭抗体阴性者110例，接受治疗的78例中，治疗有效率65%，妊娠率54%。武美丽等[10]利用环胞素A(cyclosporine A，CsA)作用反复自然流产患者外周血单核细胞(PBMC)的体外实验模型，以流式细胞仪分析对Th1/Th2模式的转化。结果实验组加入CsA培养72h后可上调IL-2水平，并下调IFN-γ的表达水平。IFN-γ/IL-4的比值明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。表明CsA有利于调控Th1/Th2模式趋向Th2型偏倚，可使URSA患者外周血有利于妊娠维持的Th2型细胞因子(IL-4)表达水平升高，同时降低不利于妊娠维持的Th1型细胞因子(IFN-γ)的表达，从而诱导母胎免疫耐受，促使妊娠成功。付锦华等[11]在经强的松、阿司匹林、肝素、静脉注射免疫球蛋白治疗失败的URSA患者中，筛选6例患者选择性地加用CsA治疗，其中3例成功妊娠。

1.2 抗磷脂抗体形成

主要包括:(1)抗凝治疗:常用药物为小剂量阿司匹林和低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)。阿司匹林一般在孕前使用，用量在50～75mg/d；LMWH 常规应用5000U 皮下注射，每天1～2次。从早孕期开始用药(在血β-hcG诊断妊娠即开始用药)。在治疗过程中如检测胎儿发育良好，孕妇凝血-纤溶指标检测项目恢复正常即可停药，停药后定期复查凝血-纤溶指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24h停止使用。妊娠期使用LMWH 对母胎均有较高的安全性[1]，但有时也可引起母体的不良反应，如过敏反应、出血、血小板减少及骨质疏松等，故在使用LMWH的过程中，须对药物不良反应进行监测。有文献[12]指出，抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)是RSA最常见的获得性易栓症因素，APS与RSA是密切正相关关系，对APS引起的RSA患者，给予LMWH和阿司匹林治疗后，安胎成功率可达70%～80%。若不予LMWH和阿司匹林治疗，仅5%～10%可成功妊娠。Elmahashi等[13]观察发现，单用LMWH5000U，每天2次或联合阿司匹林治疗APS所致的RSA，可对胎盘微血管产生直接的抗凝及抗血栓作用，从而取得良好的治疗效果。Chen等[14]研究发现，对低滴度抗心磷脂抗体患者应用LMWH 治疗，可有效降低RSA发生率，改善妊娠结局。陈金玲等[15]将78例URSA患者分为观察组40例，妊娠后立即予肝素50～75mg/d加入平衡液500ml中静滴，4～6h滴完，间断用药14～60天，12周后停用。对照组38例，在妊娠后给予黄体酮20mg。绒毛膜促性腺激素1000U肌注，每天1次，连用7～14天；维生素E 100mg，每天3次；孕康口服液20ml，每天3次。两组妊娠前均予阿司匹林、血府逐瘀胶囊治疗。结果观察组有效率77.5%，对照组有效率34.2%，差异有显著性(P＜0.01)。而且观察组中不同孕周开始治疗的有效率不同，孕4～8周开始治疗者，有效率高于孕8周