2016 EULAR 血管炎更新

轻度AAV：血浆置换作为一个治疗标准（PEXIVAS）？
◆一般AVV患者wenku.baidu.com
◆治疗标准
循环i.v. 或利妥昔单抗，均联合3×1gr甲泼尼龙 加用/不加用PE
标准的类固醇激素剂量，或者减少用量
◆在双臂应用
处于缓解的病人数、达到缓解的时间、SAEs/AEs、损害情况 ◆终点 合作性研究（US/EUVAS），开放性招募试验（NCT00987389）
每个怀疑AAV的患者必须先排除感染性心内膜炎
ANCA是怎么产生：AAV病因学
◆遗传学
PR3-ANCA AAV：HLA-DP、PR3、a1-AT MPO-ANCA AAV：HLA－DQ
◆外部因素
药物：肼苯达嗪、PTU、米诺环素、含左旋咪唑可卡因 二氧化硅 金黄色葡萄球菌
03
AAV的发病机制
AAV的发病机理：ANCA诱导嗜中性粒细胞的活化
ACR标准之GPA分类
血管炎早期诊断需要结合组织学或动脉造影检查
标准 鼻腔或口腔炎症
定义
出现痛性或无痛性口腔溃疡或化脓或血性鼻腔分泌 物 异常胸片 胸片出现结节、肺部固定浸润或空洞 尿沉渣 镜下血尿（>5个红细胞/HP）或红细胞管型 活检存在肉芽肿性炎症 组织学改变：动脉壁或血管周或血管外存在肉芽肿 性炎症改变（动脉或小动脉） 根据分类，若患者符合以上4项中2项或以上，就可诊断为GPA。符合上述诊断标 准中的2项或以上，则诊断的敏感性及特异性分别达88.2%、92.0%。
05
关于GCA
巨细胞动脉炎（GCA）——标准
◆ACR－1990分类标准
年龄>50岁 新发头痛、颞动脉疼痛、血沉升高 颞动脉活检异常；≧3/5阳性
◆CHCC－定义
动脉炎，常为肉芽肿性，多累及主动脉和／或其主要分支（通常为颞动脉） 年龄>50岁，和PMR相关
TAB（颞动脉活检） 正在进行中
◆金标准 ◆DCVAS研究
应用C5aR拮抗剂（CCX168，30mg bid po）联合RTX或CYC，类固醇激 素减量或停用 12周后，BVAS降低≧50% 高剂量类固醇激素（60-80mg/d)：75%（n＝20） CCX168和低剂量类固醇激素（20mg/d)：86%（n＝22）p＝0.005 单用CCX：81%（n＝20）p＝0.02
在静脉应用CYC时，加用美司钠以防出血性膀胱炎
安全护理/支持护理（2）
◆卡氏肺囊虫病的预防 ◆Ca、vitD和口服双膦酸盐 ◆奥美拉唑20mg/d或雷尼替丁150mg/d
同时服用复方新诺明480mg/d或960mg隔天（雾化吸入潘他米丁 300mg/4wks) 根据肾功能调整药物剂量
◆念珠菌预防
◆相关病例做好避孕措施/冷冻精子
◆临床表现 ◆组织病理学 ◆预后
在PR3-AAV中更易累及耳、鼻、喉及眼部 PR3-AAV在组织学上多表现为肉芽肿性炎症及肺空洞 利妥昔单抗对PR3-AAV的疗效优于CYC/AZA
药物诱导性ANCA和血管炎
可卡因服用者：中线破坏性病变
ANCA和感染性心内膜炎（IE）
◆IE中ANCA和其它自身抗体（n＝109）
ANCA相关性血管炎 持续依赖透析或死亡
出现：血肌酐>500umol/l/依赖透析/严重肺出血（n＝137） PE 49%，MP 69%，p＝0.23
在存活的患者中
PE
MP
不依赖透析 81%
61%
透析 19%
39% p<0.01
在危及生命的疾病中加用PE（每周3次，持续3周）
血浆置换应用于AAV：长期预后
结节性动脉炎 川崎病
3.小血管血管炎
ANCA相关性血管炎 显微镜下多血管炎（MPA） 肉芽肿性多血管炎（韦格氏肉芽肿）（GPA） 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Churg Strauss）（EGPA）
免疫复合物介导的小血管炎
抗肾小球基底膜病 冷球蛋白血症性血管炎 IgA血管炎（过敏性紫癜） 低补体寻麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）
免疫复合物介导的小血管炎
抗肾小球基底膜病 冷球蛋白血症性血管炎 IgA血管炎（过敏性紫癜） 低补体寻麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）
4.变异性血管炎
白塞氏病 Cogan综合症
血管炎分类（2）
5.单器官血管炎 皮肤白细胞破碎性血管炎 皮肤型动脉炎 原发性中枢神经系统血管炎 孤立性主动脉炎
6.系统性疾病相关性血管炎
其他：乳铁蛋白、弹性蛋白酶、RA、SLE、IBD、自身免疫性肝病（PSC、AIH） 组织蛋白酶G等 药物诱导性、可卡因诱导性 非典型ANCA BPI 上述所有抗原 ANCA阳性时，需要进一步进行特异抗原的检测分析 囊性纤维化 上述所有疾病，尤其非ANCA相关性血管炎
ELISA检测ANCA
ELISA检测ANCA
67%CR （RTX）vs. 42%（CYC），p＝0.01 65%CR （RTX）vs. 48%（CYC），p＝0.04
RAVE：利妥昔单抗治疗后，无需维持治疗
◆无复发 ◆入组时 ◆不良反应
无差异 PR-ANCA患者和入组时疾病处于复发状态者更易复发
AEs、SAEs、死亡率、感染及恶性肿瘤均无差异
－发病机制
嗜酸性粒细胞的毒性产物
在EGPA中正在进行的一项关于美泊利单抗（抗IL-5）的3期研究
PR3-AAV vs. MPO-AAV替代GPA vs. MPA
◆遗传学
PR3-AAV和HLA-DBP1及编码PR3、a1-AT的基因相关 MPO-AAV和HLA-DQ相关 上述两两之间的相关性比GPA和MPA的相关性更强
EGPA（Churg-Strauss综合症）： 两种截然不同的疾病？
ANCA相关亚型
－临床相关性：
坏死性肾小球肾炎
紫癜
ANCA阴性亚型
－临床相关性：
鼻息肉病
肺浸润 心肌病 单发性/多发性神经病 嗜酸性胃炎/肠炎
肺出血
多发性单神经炎
－组织病理学 小血管炎 －发病机制
ANCA相关
－组织病理学
嗜酸性粒细胞浸润
口服两性霉素或氟康唑50mg/d
RAVE：利妥昔单抗和类固醇激素仅应用于诱导和维持治疗
EMA证实利妥昔单抗联合糖皮质激素可应用于急性重症GPA和MPA
RAVE：诱导缓解
◆诱导缓解：利妥昔单抗的疗效并不差于环磷酰胺 64%CR（RTX）vs. 53%（CYC） ◆疾病复发：利妥昔单抗的疗效优于环磷酰胺 ◆PR3-AAV：利妥昔单抗的疗效优于环磷酰胺
◆检测PR3-和MPO-ANCA ◆捕捉或锚定ELISA检测法优于ELISA直接包被法，尤其对于PR3-ANCA ◆临界值由健康组和疾病对照组共同确定
◆分析应按照ANCA国际参考进行标准化
IIF用于筛查，随后行特异性抗原（捕捉或锚定） ELISA检测
ANCA在AAV诊断中的重要性
一项单中心研究的结果（UMCG）
呼吸道嗜酸性肉芽肿性炎症 哮喘和血清嗜酸性粒细胞增多
02
ANCA的检测和临床意义
抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）
通过间接免疫荧光（IIF）在乙醇固定的嗜中性粒细胞检测到ANCA
IIF和ELISA检测ANCA
IIF检测方式
c－ANCA p－ANCA
抗原
蛋白酶3 MPO（髓过氧化物）
相关疾病
AAV AAV
ANC-IIF（18%）、PR3-ANCA或MPO-ANCA（8%） ANA（16%）、ACA（23%）、RF（35%） 自身抗体和临床表现无明显相关性
◆心内膜炎相关性肾小球肾炎（n＝49） ANCA-IIF占28%（PR3-ANCA或MPO-ANCA占14%）
ANA（15%）、低补体C3和／或C4占56%
ANCA相关性血管炎（AAV）
◆肉芽肿性多血管炎（韦格氏） 呼吸道肉芽肿性炎症 （GPA）
小血管坏死性血管炎，包括坏死性肾小球肾炎
◆显微镜下多血管炎（MPA）
小血管坏死性血管炎
坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎较为常见 ◆原发性坏死性新月体性肾小球 局限于肾脏的MPA
肾炎（iNCGN）
◆嗜酸性肉芽肿性多血管炎（ Churg Strauss）（EGPA）
暂无更新，不包括ANCA ◆Chapel Hill共识会议定义
◆EMA分类GPA、MPA、EGPA和PAN
◆前瞻性研究
一致认可血管炎定义 2013年更新 四步法则：参照ACR标准 替代标志物 CHCC定义 血清ANCA 设计并证实了血管炎的分类及诊断标准 （DCVAS，临床实验，govNCT01066208）
AAV总结
◆有效的诊断和分类标准仍在研究中 ◆发病机制尚需深入研究：PR3-ANCA疾病 vs. MPO-ANCA疾病 ◆建立循证治疗方式 ◆RTX可以替代CYC进行诱导和维持治疗，尤其在PR3-ANCA患者中 ◆补体C5抑制剂的应用有望降低激素用量或停用 ◆根据治疗反应及复发风险进行个体化治疗（生物标志物、遗传药理学、 ANCA类型等）
GCA成像和诊断（1）
◆彩色多普勒超声（CDUS）
敏感性75%，特异性83%（晕环征） 早期炎症无法探测 CDUS引导的TAB无法提高诊断率
AAV的发病机理：抗MPO-IgG介导的血管炎小鼠模型
AAV的发病机理：抗MPO-IgG介导的肾小球肾炎中 补体的激活至关重要
AAV的发病机理：在人源C5aR敲入的小鼠中，C5aR／CD88小分 子拮抗剂CCX168能改善抗MPO诱导的GN
04
AAV的治疗
利妥昔单抗应用之前，AAV的治疗
i.v.环磷酰胺（ 15mg/kg/2周×3次，随后每3周1次）联合皮质醇激 素使用（3×1gr i.v. 甲泼尼龙），随后改为口服强的松（逐渐减 量至1mg/kg) 当肌酐>500ug/ml和/或危及生命时，可加用血浆置换治疗 对环磷酰胺不耐受时，存在局限性病变或早期系统性病变的患者,可 以考虑使用MTX（20-25mg/wk) 对环磷酰胺不耐受时，可以使用MMF（2-3gr/d）
应用RTX后不进行维持治疗的效果和应用CYC及AZA无差异
AAV维持缓解治疗：利妥昔单抗优于AZA
◆CYC和类固醇激素i.v.诱导 ◆不良反应 ◆复发次数
AEs、SAEs、死亡率、感染及癌症均无差异 6.61（1.52-27.96），p＝0.02
在AAV中停用激素：一项CLEAR研究
◆在肾脏AAV患者中 ◆预后 ◆用药情况
◆诱导缓解：
◆维持缓解：
硫唑嘌呤（2mg/kg/d) 对硫唑嘌呤不耐受时，可以使用MTX（20-25mg/wk） 鼻腔金黄色葡萄球菌携带者，存在持续性上呼吸道疾病，可同时使 用复方新诺明维持治疗
！
环磷酰胺的副作用 病情控制欠佳（失败、复发）
危及生命的疾病
血浆置换在危及生命疾病中的应用
MEPEX：极其严重疾病中甲泼尼龙（ME）vs.血浆置换（PE）
安全护理/支持护理（1）
◆调整60岁以上患者CYC剂量
对于>60岁患者，减少25%的口服剂量 对于>75岁患者，减少50%的口服剂量 对于>65岁患者，减少静脉冲击量至500mg（而非500mg/m2 ）
◆调整肾脏损害患者CYC剂量
肌酐300-500umol/l患者，减少25% 肌酐>500umol/l患者，减少50%
AAV复发风险
◆PR3-ANCA vs. MPO-ANCA
◆HLA-DPB1携带者
PR3-ANCA复发风险升高 复发风险升高
◆随ANCA水平升高而升高
肾脏疾病中预测复发
肾脏疾病、肺泡出血和RTX（RAVE）治疗的患者中预测疾病复发
◆RTX治疗后的风险
随幼稚B淋巴细胞增殖而降低
随CD5+B淋巴细胞增殖降低而升高
狼疮血管炎 类风湿性血管炎 结节性血管炎 其他 丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎 乙肝病毒相关性血管炎 梅毒相关性主动脉炎 药物相关性免疫复合物血管炎 药物相关性ANCA相关血管炎 肿瘤相关性血管炎 其他
7.潜在病原相关性血管炎
血管炎的诊断
◆ACR标准（1990） 分类标准，要求明确血管炎诊断（组织病理学）
WIN(2016 EULAR)-血管炎部分
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01
血管炎的分类和诊断
1.大血管血管炎 1） 血管炎分类（
巨细胞动脉炎 大动脉炎
2.中等血管血管炎 2012Chapel Hill血管炎共识会议的血管炎分类命名
4.变异性血管炎
白塞氏病 Cogan综合症
1.大血管血管炎 1） 血管炎分类（
巨细胞动脉炎 大动脉炎
2.中等血管血管炎 2012Chapel Hill血管炎共识会议的血管炎分类命名
结节性动脉炎 川崎病
3.小血管血管炎
ANCA相关性血管炎 显微镜下多血管炎（MPA） 肉芽肿性多血管炎（韦格氏肉芽肿）（GPA） 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Churg Strauss）（EGPA）