对羟基苯乙酰胺合成新工艺

对羟基苯乙酰胺合成新工艺

何晓强;李安梅

【摘要】Using p-chlorobenzyl cyanide as a starting material,we synthesized p-hydroxyphenylacetamide through the three-step reaction of hydrolysis of hydroxyl nitrile,nucleophile substitution,and amidation by con-centrated ammonia water.The optimum conditions of amidation reaction were determined as follows:boron complex as a catalyst,the molar ratio of concentrated ammonia water to p-hydroxyphenylacetic acid of 4:1,the reaction temperature of 20 ℃,and the reaction time of 6 h.Under above conditions,the yield of amidation reac-tion was 78%,and the total yield was 66.7%(on the basis of p-chlorobenzyl cyanide).%以对氯苯乙腈为起始原料,经羟腈水解、亲核取代和浓氨水酰胺化等3步反应合成对羟基苯乙酰胺.确定适宜的酰胺化反应条件为:以硼络合物为催化剂、浓氨水和对羟基苯乙酸物质的量比4:1、反应温度20 ℃、反应时间6 h,在该条件下,酰胺化反应收率为78%,总收率为66.7%(以对氯苯乙腈计).

【期刊名称】《化学与生物工程》

【年(卷),期】2018(035)001

【总页数】2页(P29-30)

【关键词】阿替洛尔;对羟基苯乙酰胺;合成工艺

【作者】何晓强;李安梅

【作者单位】荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门448000;荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门448000

【正文语种】中文

【中图分类】TQ246.31

阿替洛尔，是一种适用于各种原因所致的中、轻度高血压病(包括老年高血压和妊娠期高血压)的选择性β1肾上腺素受体阻滞药，对羟基苯乙酰胺是其重要的中间体。通过研究对羟基苯乙酰胺各种合成方法[1-4]，发现目前国内外主流的合成方法是：以对氯苯乙腈为起始原料，经腈水解、取代、酯化、酰胺化等4步反应合成对羟基苯乙酰胺。作者对合成路线进行了改进，引入硼络合物作催化剂，直接用浓氨水和对羟基苯乙酸合成对羟基苯乙酰胺，反应由4步缩为3步；并对酰胺化反应的影响因素进行优化，确定最佳合成工艺条件。合成路线如图1所示。

图1 对羟基苯乙酰胺的合成路线Fig.1 Synthetic route of p-hydroxyphenylacetamide

1 实验

1.1 试剂与仪器

所有试剂均为化学纯或分析纯。

MP500D型显微熔点仪；DRX-500型核磁共振仪；GCMS-QP5050A型气相色谱-质谱联用仪。

1.2 方法

1.2.1 对氯苯乙酸的合成[5]

参照文献[5]合成对氯苯乙酸，含量为99.8%(文献值99.6%)，收率为96.5%(文献值95.2%)。

1.2.2 对羟基苯乙酸的合成[6]

趁热将上步产物直接转入1 L高压釜中，同时加入5 g氯化铜，控温在240～

260 ℃，压力4.0～4.5 kPa下反应8～10 h。高压釜冷却，取出反应液(呈浅黄色黏稠状)，过滤除去氯化铜和少量的氯化钠，将物料移至200 mL烧杯中，边冷却

边搅拌，缓慢加入120 mL浓盐酸，控制溶液的pH值在2～3之间，边加热边加50 mL纯水到酸液中溶解其中的盐，控温在60～70 ℃，然后加入2.5 g活性炭脱色，并趁热过滤，室温下自然冷却，得白色针状晶体对羟基苯乙酸，含量为96%，收率为88.6%。

1.2.3 对羟基苯乙酰胺的合成[7-8]

在上步溶液中加入25 mL浓氨水和自制的硼络合物催化剂，在20 ℃下氨解6 h 后，减压蒸馏除去过量的氨，在pH值为14时停止抽氨，剩余物用200 mL乙酸乙酯萃取，再用150 mL饱和氯化钾溶液洗涤2次，干燥,得红色固体对羟基苯乙

酰胺，含量为98%，收率为78%。1HNMR(D2O)，δ：3.460(2H，CH2，m)，4.701(2H，NH2，s)，6.822(1H，ph，w)，7.134(1H，ph，w)。

2 结果与讨论

2.1 n(浓氨水) ∶n(对羟基苯乙酸)对目标产物收率的影响

固定对羟基苯乙酸的用量，当反应温度为20 ℃、反应时间为6 h时，n(浓氨水)∶n(对羟基苯乙酸)对收率的影响见表1。

表1n(浓氨水)∶n(对羟基苯乙酸)对收率的影响

Tab.1 Effect of molar ratio of concentrated ammonia water top-hydroxylphenylacetic acid on yieldn(浓氨水)∶n(对羟基苯乙

酸)1∶12∶14∶16∶18∶1收率/%35.060.078.078.679.0

从表1可知，随着浓氨水用量的增加，对羟基苯乙酰胺收率逐渐升高，当n(浓氨水)∶n(对羟基苯乙酸)超过4∶1后，收率增幅很小。考虑成本原因，选择n(浓氨

水)∶n(对羟基苯乙酸)为4∶1较为适宜。

2.2 反应温度对目标产物收率的影响(表2)

从表2可知，当反应温度逐渐升高时，对羟基苯乙酰胺收率先升高后降低；当反应温度为20 ℃时，收率最高。故选择反应温度为20 ℃较为适宜。

表2反应温度对收率的影响

Tab.2Effect of reaction temperature on yield反应温度/℃010203040收率/%3465787068

2.3 反应时间对目标产物收率的影响

当对羟基苯乙酸用量为10 g、反应温度为20 ℃、pH值为14时，反应时间对收率的影响见表3。

表 3反应时间对收率的影响

Tab.3Effect of reaction time on yield反应时间/h246810收率/%6169786662 由表3可知，随着反应时间的延长，对羟基苯乙酰胺收率先升高后降低；当反应时间为6 h时，收率最高。故选择反应时间为6 h较为适宜。

3 结论

以对氯苯乙腈为起始原料，经羟腈水解、亲核取代和浓氨水酰胺化等3步反应合成对羟基苯乙酰胺。确定适宜的酰胺化反应条件为：以硼络合物为催化剂、浓氨水和对羟基苯乙酸物质的量比4∶1、反应温度20 ℃、反应时间6 h，在该条件下，酰胺化反应收率为78%，总收率为66.7%(以对氯苯乙腈计)。该合成工艺解决了现有合成路线中反应步骤复杂、技术要求高、合成时间长、污染环境等缺点，操作方便、总收率高、生产成本低，是一条经济的更适合工业化生产的合成途径。

参考文献：

[1] 周华,孟祥军，姚丹姝.对羟基苯乙酰胺的制备[J].化学世界,1995，36(2):84-85.