替格瑞洛片评估报告

替格瑞洛片评估报告

前言

血小板活化的复杂机制为急性冠脉综合征(ACS)患者的药物治疗提供了最佳靶标。当前临床中常用的抗血小板药物，除了阿司匹林之外，还包括噻吩并吡啶类药物，即氯吡格雷和普拉格雷(国内未上市)，但是这类药物在临床使用过程中均存在一些局限性。

作为新一代抗血小板药，替格瑞洛从上市之初就获得广泛的关注。原研公司阿斯利康也对其投入了极大的精力，不断去拓展和摸索其新的用法用量。随着替格瑞洛核心专利保护期临近，本品到了最佳开发时间。本文将对本品从临床和市场两个不同的角度对本品进行分析。

临床部分

1.氯吡格雷/替格瑞洛基础信息差异比较

2. 临床试验结果概述

该章节概述了三项由原研公司开展的研究：ONSET/OFFSET、PLATO和PEGASUS-TIMI54。

2.1 ONSET/OFFSET研究

比较替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板作用的起效和停药后消退广泛特性的研究-ONSET / OFFSET研究：共纳入稳定性冠心病患者123例，均接受ASA治疗，随机分为替格瑞洛(180mg负荷，90mg一天2次维持)、氯吡格雷(600mg负荷，75mg/天维持)或安慰剂组，治疗6周。通过血小板功能检测观察2种药物的起效特点，结果显示：服药后30分钟，替格瑞洛的血小板聚集抑制率(IPA)显著高于氯吡格雷(41％vs.8％)，与600mg氯吡格雷服药后2小时的IPA相当。提示替格瑞洛起效更快，这也为替格瑞洛较氯吡格雷更适用于急诊提供了循证医学证据。

2.2 PLATO研究

头对头比较替格瑞洛与氯吡格雷在急性冠脉综合征(ACS)中应用的研究-PLATO(抑制血小板与患者转归)研究：在有或没有ST段抬高的ACS病人中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗可显著降低血管原因导致的死亡率、心肌梗死或卒中发生率(12个月后9.8％

vs.11.7％，P<0.001)，而不增加总的严重出血发生率，但增加非操作相关性的出血发生率，而且文献报道指出该试验中氯吡格雷的致命性颅内出血风险仅为替格瑞洛的1/10，即替格瑞洛较氯吡格雷更加有效但出血风险更高。

2.3 PEGASUS-TIMI 54研究

PEGASUS-TIMI 54研究：这项双盲研究入选了21,162例患者，心梗病史1-3年，此外还有高龄、糖尿病等危险因素。随机将其分为三组：替格瑞洛90mg bid组；替格瑞洛60mg bid组；安慰剂组。主要疗效终点是心血管死亡、心梗或卒中的复合终点。主要安全终点是TIMI大出血事件。平均随访33个月。总的结果发现：

∙服用替格瑞洛联合阿司匹林的两组患者较安慰剂组的心血管死亡、心脏病和卒中风险更低，但是降低比例有限，3年时替格瑞洛90mg组的主要疗效终点事件发生率为

7.85%，替格瑞洛60mg组为7.77%，安慰剂组9.04%；

∙替格瑞洛组的TIMI大出血发生率较高，90mg组，2.6%；安慰剂组，1.06%；

P<0.001；60mg组，2.3%；安慰剂组，1.06%；P <0.001；

∙替格瑞洛60mg与90mg的有效性相似但不良反应(出血和呼吸困难发生率)发生率更高，因此替格瑞洛60mg的获益/风险比更大；

∙与氯吡格雷的试验相似，该项试验也表明了长期双联抗血小板治疗的获益。对于有明确动脉粥样硬化风险的患者，在1年后持续进行双联抗血小板仍可获益，但文献也指出此时采用的剂量应低于术后采用的剂量。因此，PCI术后1年采取小剂量抗血小板药物[60mg替格瑞洛(FDA批准)或50mg氯吡格雷(医生咨询)]值得重视。

总结：

(1)与氯吡格雷相比，起效更快，更适用于紧急PCI；

(2)替格瑞洛较氯吡格雷更有效但出血风险更高，使用时需要平衡获益出血风险，而且需要

关注替格瑞洛在临床中出现的喘息等不良反应(常见)。

(3)替格瑞洛的获益/风险比更大，尤其是针对长期(PCI术后1年后)抗联抗血小板治疗。

3. 临床指南推荐

3.1 国外指南推荐

在国外主要的ACS指南[例如：2014年的美国心脏学会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)以及欧洲心脏病学会(ESC)的ECSNSTE-ACS指南]均指出在抗血小板治疗中对于无禁忌症的患者替格瑞洛优于氯吡格雷，其中ESC指南更明确指出在无禁忌症的情况下不管最初的治疗策略如何(包括使用氯吡格雷)建议优先使用替格瑞洛。但是该指南内容是否适用于中国请看下文。

3.2 国内指南推荐

《稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识》

国内最新指南推荐的替格瑞洛的目标人群仅限于：出血风险低而血栓风险高的患者。相对于国外指南而言，国内口服抗血小板药物治疗更趋保守。这点目前临床咨询的意见相符。总结：国内外指南有所差异，国内推荐仍仅限理想人群。

(1)虽然替格瑞洛在国外指南中的治疗地位较高；

(2)国内指南中其应用仍受限于出血风险低而血栓风险高的理想人群，在其他人群中氯吡格雷仍是首选用药。

4. 临床医生反馈

4.1 北京某三甲医院心内科

∙PCI术后氯吡格雷和替格瑞洛的使用问题：氯吡格雷使用会比较多，医保可报销，替格瑞洛不具有不可替代性，而且替格瑞洛是一天两次，容易漏服；但是如果病人比较急，需要立刻处理，会考虑使用替格瑞洛。

∙氯吡格雷基因型亚洲人群无效的问题：基因确实有差异，吸收和起效可能会有差异，但临床试验的结果和临床事件中并未显示出明显差异。会有特殊情况出现，可能会检测基因型，会使用替格瑞洛，但临床中出现较少。

∙克服氯吡格雷相关缺点进行结构改造开发创新药的问题：意义不大，排除价格因素，替格瑞洛的优势也是很明显的，会使用替格瑞洛，主要问题在于价格太高，会给病人造成比较严重的经济负担，不是特别必要的情况下不会给病人使用。

4.2 北京某三甲医院

∙介入仍将是ACS的首选治疗方法，氯吡格雷上市多年，仍将是主要治疗药物，普拉格雷的出血风险较大，应该不会在中国上市，替格瑞洛还需要长期用药佐证。

∙对于氯吡格雷类似物的开发，可以考虑与替格瑞洛一样应用于紧急PCI术，药效低出血低的话，可以考虑增加剂量。但是由于抗栓治疗仍是PCI术后的主要考虑点，所有不会轻易更换阿司匹林和氯吡格雷的方案。

∙对于氯吡格雷类似物的开发，建议也可以考虑对PCI一年以后人群或没必要进行PCI但仍有抗栓风险的人群，与目前小剂量氯吡格雷的定位一致。

∙对于代谢基因多态性导致的氯吡格雷抵抗没有太大感觉。

4.3 天津某三甲医院

∙氯吡格雷仍将是主流用药，药效出血完全可控，不会轻易替代。替格瑞洛的出血风险还有待考证，目前仅在紧急PCI术上使用。

∙对于氯吡格雷类似物的开发应避开氯吡格雷，最好开发成1天一次用药。

∙对于代谢基因多态性导致的氯吡格雷抵抗无太大感觉。