IL13与急性肺损伤

IL-13与急性肺损伤

白介素-13(interleukin-13,IL-13)是一种多功能细胞因子，主要由Ⅱ型T辅助细胞、肥大细胞、嗜碱细胞和单核巨噬细胞等在活化状态下分泌。其前身P600蛋白是在1993年Keystone细胞因子会议上被正式命名为IL-13。既往研究表明，它对单核细胞、B细胞、树突状细胞及内皮细胞等具有多种生物学效应[1-5]，起到调节免疫应答、炎症反应及造血功能等作用。肺部疾病状态下的炎症细胞，尤其是肺组织内的巨噬细胞和淋巴细胞分泌的IL-13与支气管哮喘、肺间质纤维化和急性肺损伤(acute lung injury, ALI)关系密切。本文概述IL-13的生物学特征及近年来其与ALI关系的研究进展。

1 IL-13及其受体的生物学特征

人IL-13基因定位于染色体的5q 23～31区，长度为4.5kb，由4个外显子和3个内含子构成，其mRNA长1.3-1.4kb，转录受抗-CD28抗体调控。IL-13基因位点下游约12kb处为IL-4的基因，提示IL-13为Th2型基因族的成员。虽然IL-13的氨基酸顺序与IL-4仅有20%～25%相同，但在与活性密切相关的首尾α-螺旋区域，二者的氨基酸顺序相同[1]，提示二者在功能上有一定的相似性。人IL-13以非糖基化蛋白的形式分泌，分子量约12KD。成熟的IL-13含有112个氨基酸残基，包含4个糖基化位点和2对二硫键。虽然从人细胞中分离到几种不同的IL-13mRNA，编码的蛋白质亦有个别氨基酸不同，但生物学活性相同。

人IL-13的受体(interleukin-13 receptor,IL-13R)基因定位于

X染色体的q24区，属于细胞因子受体超家族中的IL-2R亚家族，包括IL-13Rα1和IL-13Rα2。IL-13R复合物由IL-13R与IL-4Rα组成，IL-4Rα为IL-13和IL-4所共用，转导相似的信号[6]。IL-13R复合物可分为胞外区、跨膜区和胞内区3个部分。胞外区具有4个保守的Cys，在近膜部存在TrpSerXTrpSer(WSXWS)结构，为配体结合区；跨膜区由22～28个疏水性氨基酸残基组成；胞内区不含蛋白激酶，在其近膜区有两个高度保守的氨基酸序列，即box1与box2结构。IL-13R α1的cDNA编码427个氨基酸，与配体亲和力较低。IL-13α2与IL-13亲和力高，许多组织器官如肝脏、肺脏、心脏及T、B细胞、内皮细胞、未成熟的肥大细胞、单核细胞等都可表达。

IL-13与受体结合后，后者寡聚化，激活JAK/STAT6(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription)信号级联，活化的两个STAT6形成同源或异源的二聚体，进入细胞核内，作用于靶基因启动子区域的特异性反应元件，调节基因表达，从而影响细胞功能[7]。

2 IL-13的生物学功能与ALI的关系

2.1 IL-13对单核细胞的作用。IL-13对单核细胞形态的改变、表面抗原的表达、抗体依赖性细胞毒性和细胞因子合成有显著的调节作用。IL-13可诱导单核巨噬细胞分化[2]，抑制单核巨噬细胞产生致炎细胞因子和趋化因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等[1]。同时IL-13还能够促进单核巨噬细胞产生IL-1受体拮抗蛋白，在抑制炎症反应中有重要作用。将IL-13与IL-1β和/或IL-6共同加入人肝细

胞的培养基，发现IL-13可刺激IL-1R拮抗剂蛋白及其mRNA的表达，进一步研究证实此作用与IL-13诱导STAT6和IL-1R拮抗剂启动因子形成STAT6-DNA复合体有关。IL-13不但阻断TNF诱导的NF-KBα、AP-1激活，而且抑制TNF诱导的NF-KB依赖性基因转录，削弱TNF介导的细胞毒性作用和细胞凋亡[8] 。

2.2 IL-13对B细胞的作用。IL-13在人B细胞增殖、分化、凋亡和分泌免疫球蛋白等方面发挥调节作用。IL-13促进B细胞脱氧核糖核酸合成，刺激细胞增殖，诱导B细胞表达CD23，上调MHCII类抗原的表达，在激活的CD4+T细胞存在的前提下，不仅诱导免疫球蛋白的产生，而且诱导免疫球蛋白重链的类型转换到IgG4和IgE[3]。研究表明，IL-13是除IL-4外另一种诱导B细胞胚系εRNA转录的T细胞活性因子，该εRNA的转录被认为与IgE合成有关[9]。IL-13能刺激小鼠体内IgE的分泌，且这种作用不依赖IL-4，但目前的资料不能区别这是对B细胞的直接作用，还是通过其他细胞介导的间接作用。转染IL-13片段的IL-4基因敲除大鼠的血浆IgE水平是对照组的10～100倍，而其他Ig亚型无差异，提示IL-4在IL-13的IgE诱导合成活性中不是必要的[10]。IL-13与CD40L有明显协同作用，可能通过上调Bcl-2同源物Bcl-xL、Bcl-1和Mcl-1减少外周血B细胞的自发性凋亡。

2.3 IL-13对其它细胞的作用。IL-13在体外抑制气道平滑肌细胞分泌RANTES和IL-8，此作用不依赖于内源性IL-10。IL-13能促进大颗粒淋巴细胞分泌IFN-γ，在体外抑制HIV-1在巨噬细胞内的复制。