实验一 扑炎痛(苯乐来-贝诺酯)的合成

扑炎痛（Benorylate）的合成

苯乐来-贝诺酯

一. 药物简介

扑炎痛，又名苯乐来、贝诺酯，为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：

OCOCH3

COO NHCOCH

扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

二. 试验目的

1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。

2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。

3. 通过本实验掌握污水操作的技能和反应中产生有害气体的吸收方法。

三. 实验原理

合成路线如下：

COOH OCOCH3

N

COCl

OCOCH3

SOCl2HCl SO2 NaOH

OH NHCOCH3

ONa

NHCOCH3

+++

COCl OCOCH3+

ONa

NHCOCH3

OCOCH3

COO NHCOCH

四. 试剂与仪器及物理常数

原料名称规格用量摩尔数摩尔比沸点

（℃）溶点

（℃）

分子量

阿司匹林药用9g 0.05 1 136 180.16 氯化亚砜CP bp78.8℃

d=1.638

5ml 0.05 1 118.97 吡啶CP 1滴115.3 79.10 扑热息痛药用8.6g 0.57 1.13 129.3 169-171 151.16 氢氧化钠CP 3.3g 0.78 1.55 1390 318 40

丙酮AR bp.56.5℃6ml 56 58.08 吡啶闪点：-20℃阿司匹林闪点：250℃

仪器规格或型号数量

磁力搅拌机1只

电热套100ml 1只

圆底瓶100ml/24mm X12只

球形冷凝管290ml/24mm X21只

搅拌棒1只

烧杯500ml 1只

玻璃漏斗80mm 1只

温度计100℃1只

直形冷凝管290ml/24mm X21只

真空接受管24mm X21只

滴液漏斗125ml/24mm X21只

三颈瓶250ml/24mm X31只

吸滤瓶250ml 1只

布氏漏斗60mm 1只

五. 实验方法

（一）乙酰水杨酰氯的制备

在装有回流冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通入氢氧化钠溶液吸收)、温度计的150ml三口烧瓶中，加入阿司匹林9g，氯化亚砜5ml，滴入1滴吡啶，油浴缓缓加热至75℃（约50 min），维持70℃~75℃搅拌至无气体放出（约2~3h）。

减压蒸馏去除过量的氯化亚砜，冷却，得乙酰水杨酰氯。

加入无水丙酮6 ml，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。（二）扑炎痛的制备

在装有搅拌棒及温度计的150 mL三颈瓶中，加入扑热息痛8.6g，水50 mL。冰水浴冷至10~15℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液18mL（氢氧化钠3.3 g加18mL水配成，用滴管滴加）。

滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH9~10，控制温度在20~25℃之间继续搅拌反应1.5~2h。

抽滤，水洗至中性，烘干得粗品，计算收率。。

（三）精制

取粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。

稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干。

用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。

（四）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

六、结论与讨论

七、附注

1. 氯化亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。氯化亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。

2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

思考题：

1.乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？

本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验是否成功的关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收.

乙酰水杨酰氯的制备——反应瓶和隔湿；产物密封保存，酰氯不应久置。

扑炎痛制备——控温8~12℃；剧烈搅拌；缓慢滴加。

精制——活性炭适量；热过滤时漏斗和抽滤瓶应充分预热；测熔点充分干燥。

2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？

保护氨基，降低氨基对苯环的活化(扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解)

3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义？

增加物质的脂溶性

4. 由羧酸制备酰氯常用哪些方法？

亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷

5. 在由羧酸和氯化亚砜反应制备时，为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？为什么？

吡啶仅起催化作用，降低反应的活化能，加速反应的进行。用量不得过多，否则影响产品的质量和产量

6. 什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？

两种具有生物活性的化合物的通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分，以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应. 减小两种药之间的毒副作用。

参考文献：