睡眠和觉醒的机制

制以及与人类脑损伤相关的睡眠紊乱和昏迷提供了神经解剖基础。神经生理学通过记录脑内神经细胞的电活动，确认可能产生睡眠或觉醒的细胞，明确了一些睡眠-觉醒产生的细胞机制，从20世纪60年代开始，更多的研究聚焦于神经递质在睡眠和觉醒过程中的作用，进一步促进了人类对睡眠和觉醒机制的理解。目前认为睡眠和觉醒是在神经和神经介质共同作用而完成，其本身受昼夜节律、人体生物钟和周围环境的影响和调节。

一睡眠-觉醒的神经机制

1觉醒的神经机制

早在20世纪初，许多生理学家认为觉醒是由持续的感觉冲动传入大脑来维持。20世纪40年代在动物实验中发现，维持觉醒的神经传入并非来自躯体感觉神经而是来自于脑干网状系统，而随后的一些实验证实脑干网状结构（brainstemreticularformation）的神经细胞间接的接受来自内脏、躯体和特殊感官的传入冲动，并将这些冲动通过上行投射发送到前脑。脑干网状上行激活系统（ascendingreticularactivatingsystem）是维持皮层活动和觉醒行为的基础。

在人类的临床研究中，神经学家也注意到中脑和间脑后部的损伤可以引起嗜睡和昏迷，因此在20世纪30年代认为睡眠的调节中枢位于中脑和间脑，并且是由觉醒和睡眠中枢二部分组成，觉醒中枢位于中脑被盖和间脑尾部。后来在对昏迷和嗜睡动物和人的研究中，发现皮层活动和觉醒行为的分离现象，因此认识到有二套系统控制着皮层活动和觉醒行为。20世纪40到50年代许多实验证实皮层激活系统的存在，20世纪60到70年代的研究表明脑干网状系统并非觉醒所必须，因为切断或损伤脑干如果给予足够的时间，皮层激活最终可恢复。实际上当中脑的大面积损伤是分步逐渐进行，容许每一步损伤恢复，则不仅不会引起昏迷而且损伤可完全恢复。

生理学家通过电刺激和选择性损伤技术，发现网状结构的紧张性兴奋可通过背侧丘脑中继传递到大脑皮层。在丘脑正中核、板内核（intralaminar）内已发现广泛的皮层投射，并且能以高频电刺激激活整个大脑皮层。非特异性丘脑皮层系统依赖于网状结构的刺激，切除丘脑导致动物皮层活动的消失，但如果损伤为慢性过程，皮层活动可以恢复。对

失，这些患者缺乏警觉行为和反应，但脑电图以觉醒类型的α波活动为主，称之为α昏迷（alphacoma）。

进一步研究表明，延髓网状结构背侧的神经细胞和孤束核可以产生睡眠，其机制在于对前脑直接整合的影响和对上行激活系统神经细胞的抑制有关。孤束核(solitarytractnuclei)可以引起睡眠，它接受来自舌咽神经和迷走神经的传入冲动，来自孤束核和延髓网状结构背侧的神经细胞上行投射至脑桥和中脑，终止于臂旁核（parabrachialnuclei），后者再投射至丘脑、下丘脑、视前区、杏仁核、和眶额部皮质（orbitofrontalcortex）。孤束核最后投射到除皮质以外的这些区域。神经解剖资料显示，孤束核的主要作用不是通过网状激活系统而是通过前脑边缘结构（limbicforebrainstructure）实现，后者也与自律调节和睡眠产生有关。研究发现丘脑是睡眠产生的中心，临床上也发现家族致死性失眠（fatalfamilialinsomnia）与丘脑神经核退化有关。但动物研究表明尽管丘脑是皮层睡眠纺锤波产生所必须，但不是皮层慢波和行为睡眠所必须，丘脑完全切除上述慢波仍可持续。

早在20世纪初期有人就注意到一些“脑炎嗜睡”的患者，如果病损涉及下丘脑前部失眠是主要症状，因此认为睡眠中枢位于下丘脑前部，它与位于下丘脑后部的觉醒中枢相对，正常情况下与觉醒中枢形成平衡。Nauta后来证实下丘脑前部视前区（preopticarea）存在促使睡眠的区域。用电刺激这一区域可以诱发出行为抑制并伴有与睡眠一致的相关性改变，这一区域的神经细胞被认为具有抑制上行网状激活系统神经细胞的作用。

20世纪60年代发现电刺激视前区和前脑基底，可以引起嗜睡、睡眠行为和睡眠EEG改变，与此相反这些区域的大面积损伤可以引起睡眠减少和睡眠周期的消失。因此，下丘脑前部、视前区、前脑基底和脑干下部对睡眠的产生具有重要的作用。然而，Villablanca等人发现这些结构还不足以产生慢波睡眠，基底神经节和大脑皮层也参与睡眠的形成和维持。他们发现具有脑干下部和间脑的去皮层和纹状体动物（如间脑猫）并没有显示出正常睡眠而是显示慢波睡眠的明显减少，尽管前脑基底的部分损伤可能在这些动物上发生，且这可以解释睡眠的减少，但结果不能解释基底神经节和大脑皮层在诱导和维持睡眠中的作用，正常情况下，间脑尾部的睡眠抑制作用和脑干吻部保持平衡，电刺激尾状核和眶额部皮质可产生皮层同步现象和睡眠行为。皮层前部的双侧损伤可引起持久的中等度睡眠减少，而尾状核的损伤则引起暂时性的睡眠减少，另外一些损伤表明，眶额部皮质在慢波活动的产生和睡眠行为的产生中尤其重要。研究表明眶额部

层活动性降低无关联。另一方面，中脑中央被盖其内有去甲肾上腺素能上行纤维通过，它的损伤可产生皮层活动严重减低，这些部位损伤的动物对刺激的行为反应可通过皮层活动而引出，当动物不被刺激则表现为嗜睡和与此无关联的Ⅰ期慢波睡眠。

上述结果表明黑质和中脑腹侧被盖区域的多巴胺神经细胞，其投射至额皮层和纹状体，在觉醒行为方面起重要作用，而脑干和蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元，其弥散投射至前脑包括皮层，在皮层活动方面起整合（intergral）作用.

临床的证据也证明了多巴胺和去甲肾上腺素神经元在昏迷和运动不能性缄默中的作用。运动不能性缄默的病例通常有中脑被盖或下丘脑后部腹侧的损伤，这些区域中有多巴胺神经元及其通路。与此相类似，具有严重帕金森神经功能障碍的病例也发现中脑多巴胺神经元的变性和纹状体多巴胺的耗尽。这种运动不能可经L-多巴的治疗而改善。中脑网状结构中有上行去甲肾上腺素通路，此处的损伤可发生皮层活动消失性昏迷，应用儿茶酚胺的前体L-多巴可改善大脑损伤所引起的昏迷状态。

目前认为儿茶酚胺神经元正常情况下具有加强和延长觉醒的作用，由于它们仅是神经系统的重要组成部分之一，因此并非觉醒行为和皮层活动所必须。

乙酰胆碱（acetylcholine）

乙酰胆碱对维持觉醒时的警觉和皮层活动具有重要作用，一些毒蕈碱胆碱能受体阻滞剂如阿托品和颠茄制剂可以降低这种警觉作用，而新斯的明能够具有增强觉醒和延长皮层活动的作用，乙酰胆碱的这种增强皮层活动的作用在觉醒和异相睡眠（paradoxicalsleep）时均可见到。

20世纪60年代就开始了通过确定含有降解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶的细胞来确认含有乙酰胆碱的神经细胞，通过这种方法确定了一些主要的中枢胆碱能通路，20世纪80年代通过免疫组化的乙酰胆碱合成酶和胆碱乙酰基转移酶的染色确定了乙酰胆碱能神经细胞及其投射系统。前脑和皮