PCOS胰岛素抵抗发生机制与无排卵

岛素敏感性的金标准， 但其昂贵， 耗时， 需大量人力物 力， 在实际应用中难以完成。多样本静脉葡萄糖耐量 试验、 胰岛素耐量试验、 胰岛素敏感试验和连续灌输葡 萄糖模型评估等试验都需要经静脉多次采血， 在实际 工作中实用性不高。口服葡萄糖耐量试验相对简单， 但仍需要数次静脉采血和一定时间。这些试验与钳夹 试验都有较好的相符性。 但 相 对 费 时。 / 小 时 的 &!YY 比稳态模型 准 确， 从而区别糖耐 &!YY 能测定空腹和餐后血糖和胰岛素， 量受损 （ #!Y） 和糖尿病。 #!Y 长期以来被认为是糖尿 病的危险因素， 近来， 研究报道 #!Y 患者向糖尿病发展 可通过改变生活方式和药物治疗而延迟。 #!Y 患者的 死亡 率 较 高， 尤 其 是 女 性。由 于 $%&’ 的 肥 胖 患 者 / （V@# 20 LB " 5 ） 通过 &!YY 诊断为 #!Y 和糖尿病的几 率比正常人高， 因此， 用 &!YY 对 $%&’ 肥胖患者诊断 必须谨慎。 许多空腹和 “稳态” 模型与钳夹试验也有较好的相 符性。这些试验只需在空腹状态下单次采血， 患者和 医生都较容易接受。包括空腹胰岛素水平、 稳态模型 定量胰岛素敏感性检查 评估、 空腹血糖 " 胰岛素比值、 指数。但必须注意高血糖症 （空腹血糖 G Z ) 1 554= " [） 会影响 ! " # 比值和空腹胰岛素。而 ?&@A 和 NC#%D# 可用于糖尿病患者。应用这些试验时， 要注意单位的 血糖 应用。胰岛素换算公式 1 ! C " 5= R . ) 1.* W54= " [； 1 554= " [ R 1- 5B " <=。 已有许多报道对胰岛素抵抗的处理可以改善 肥胖、 高雄激素等情况， 对胰岛素 $%&’ 患者的无排卵、 抵抗的诊断目前仍存在一些问题： " 缺乏诊断 $%&’ 和正常胰岛素敏感性的统一标准； # 种族和遗传多态 性； 肥胖、 压力和年龄的干扰因素； $ % 对于那些简化 的判断胰岛素抵抗的方法， 是否能精确指导治疗， 反映 远期效果， 仍未有定论。
多囊卵巢综合征 （ W4=K;K78:; 4I9O:9> 7K><O456， 是妇科内分泌常见疾病， 其发生率约占生育年 $%&’）
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实用妇产科杂志 7%%! 年 F 月第 7$ 卷第 F 期
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（收稿日期： /00*J0ZJ/2）
文章编号： （/00*） 1002 X Z+(Z 0+ X *1. X 02
$%&’ 胰岛素抵抗发生 机制与无排卵
冯淑英
（中山大学附属第二医院， 广东 广州 *101/0）
中图分类号： \ .11 ) .*
文献标识码： V
万方数据 正常血糖 X 高胰岛素钳夹试验是目前用于评估胰
$ 6 $ 胰岛素的经典作用及 45 的发生机制 胰岛素是 人体重要的代谢激素， 生物学作用主要是调节糖代谢、 脂代谢及蛋白质代谢， 其经典的靶器官为肌肉、 脂肪组 织及肝脏。 45 是指机体内生理水平的胰岛素促进器 官、 组织、 细胞吸收和利用葡萄糖的生物效能下降的一 种代谢状态。机体在 45 状态下， 主要是肌肉等外周组 织胰岛素介导的葡萄糖摄取效能下降， 胰岛 !细胞代 偿性分泌增加， 代偿性形成高胰岛素血症， 使血糖得以 维持正常； 当 45 继续加剧， 胰腺 !细胞分泌胰岛素出 现消耗性下降， 至一定程度时， 导致显性糖尿病的发 生。高胰岛素血症是 45 状态下胰岛素调节糖代谢尚 处于代偿阶段的标志。 胰岛素通过与受体结合起作用， 胰岛素受体结构 上含有"及 ! 7 个亚单位通过二硫键相连。 "亚单位 位于细胞外， 跨膜部分及细 !亚单位含有细胞外部分、 胞内部分。 通过自身 "亚单位与胰岛素分子结合后， 变构作用， 使!亚单位酪氨酸残基磷酸化， 并进一步磷 酸化细胞内各酶反应底物。胰岛素与受体结合， 实现 信号的跨膜传递， 靶细胞内信号传递途径有两种， 一为 通过这个途径的激活， 胰岛素可促 52,89:& 激酶途径， 使靶细胞基因表达， 导致细胞生长、 增殖及分化； 二为 通过这个途径的激活， 胰岛素可促使靶 &48; 激酶途径， 细胞实现葡萄糖的跨膜运输， 促进细胞内的糖酵解、 糖 原合成、 蛋白质合成， 抑制细胞凋亡， 也有可促使靶细 胞基因表达的作用。凡是影响上述胰岛素8受体反应 链的任何一个环节， 就有可能导致 45 的产生， 其中包 括受体前缺陷、 受体缺陷和受体后缺陷； 而受体前缺陷 常见有胰岛素抗体形成、 胰岛素基因突变致胰岛素分 子结构异常、 胰岛素降解加速等， 受体缺陷包括受体数 目减少和受体基因突变等引起受体作用环节障碍， 受 体后缺陷包括胰岛素作用底物基因突变和葡萄糖运转 蛋白结构异常等。 $ 6 7 &’() 患者发生 45 的可能机制 &’() 患者中尚 未发现胰岛素结构异常和胰岛素抗体形成， &’() 患者 胰岛素的肝后清除能力正常， 因此 &’() 患者的 45 不 是由受体前缺陷引起。至今也未发现 &’() 患者存在 胰岛素受体基因突变， 较早的研究曾认为， &’() 患者 万方数据 的 45 是由于患者的细胞表面的胰岛素受体数目减少。
但是， 通过研究经典的胰岛素靶组织脂肪细胞， 并采用 体重匹配的对照后发现， &’() 的胰岛素受体的数目并 没有减少， 胰岛素受体的结合能力也没有下降， 这表 明， &’() 胰岛素抵抗不是由于胰岛素受体数量和结合 能力下降造成的。 <* 通过研究受体结合后的环节发 现， 约有 !%" 以上 &’() 患者的成纤维细胞的胰岛素 受体的自身磷酸化下降。进一步采用磷酸氨基酸分析 发现， 胰岛素依赖的受体酪氨酸磷酸化下降， 非胰岛素 依赖的丝氨酸磷酸化则上升， 而丝氨酸磷酸化抑制受 体的酪氨酸激酶活性， 终止信号的进一步传导从而阻 碍胰岛素介导的葡萄糖运转。胰岛素受体作用底物 （ 45)） 家族是胰岛素敏感组织中一组与各种胰岛素生 物学效应调节关系极为密切的信号蛋白， 胰岛素受体 自身磷酸化作用之一就是激活 45)8$ = 78&48; 激酶， 通 过一 系 列 作 用 使 输 送 葡 萄 糖 的 葡 萄 糖 载 体 蛋 白8> （?<@A8>） ， 由细胞内的储存池移位并融合到细胞膜 上， 使葡萄糖摄取率提高 7% # ;% 倍。 &’() 患者骨骼 肌细胞中 45)8$ 相关联的 &48; 激酶活性明显降低， 而 提示胰岛素受体信号传递磷酸化障 45)87 代偿性增多， 碍。有研究表明， 45)87 在正常卵巢中仅限于在窦状卵 泡期卵泡膜细胞内表达， 而在 &’() 卵巢中广泛分布 于不同时期的卵泡内； 与正常卵巢同期卵泡相比较， 而卵泡膜 &’() 卵巢卵泡颗粒细胞中 45)8$ 表达下降， 细胞中 45)87 表达增加， 提示 45)8$、 45)87 表达的改变 与 &’() 卵巢功能异常有关。还有研究结果发现 &’() 患 者 中 存 在 明 显 的 突 变，?.B$%!C:,D45)87 及 胰岛素受体后信号传导异 E.BFC7:/E45)8$ 常见。因此， 常极可能是 &’() 胰岛素抵抗发生的主要分子机制。 ( &’ 与无排卵 近年来， 体外实验证实胰岛素除了其经典作用外， 还可刺激类固醇激素分泌， 并证实在卵巢间质及卵泡 各细胞膜表面均有胰岛素受体表达， 确立了卵巢是胰 岛素的另一个重要的靶器官， 胰岛素在调节卵巢功能 方面起着重要作用。高雄激素性无排卵是 &’() 的主 要特征， 高胰岛素血症对促进高雄激素的形成及卵泡 发育障碍起着很重要的作用。 7 6 $ 高胰岛素血症引起高雄激素分泌 高胰岛素血 症引起高雄激素分泌的主要机制有： # 高胰岛素可直 接提高卵巢雄激素的生物合成， 胰岛素在体内和体外 均可促进卵巢雄激素的生物合成， &’() 中胰岛素受体 丝氨酸磷酸化水平升高造成 45， 而丝氨酸磷酸化能调 节雄激素合成的关键酶 &>!%3$C， 提高其 $C， 7% 裂解酶 的活性导致雄激素分泌增多。 $ &’() 高胰岛素血症 可能直接作用于下丘脑或垂体， 提高血黄体生成激素
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夹试验比较， 进一步证实了 ! " # 比值作用。 ! " # 比值 容易计算， 其值越小表示胰岛素抵抗越严重。在一组 比值 !( ) * 表示胰岛素抵 $%&’ 患者与正常组比较中， 抗， 其敏感性达 +*, ， 特异性达 -(, 。在这个研究中 两组年龄、 种族和体重相匹配。其他的研究将 ! " # 比 值与另外稳态模型比较， 在 $%&’ 白种人和其他人种 患者应用， 证实了该指标的确存在种族特异性， 白种人 而墨西哥裔美国人 ! " #! ! " #!. ) / 表示胰岛素抵抗， 就表示胰岛素抵抗。研究结果的不同， 可能是研 ( )0 究人种的生理和遗传差异， 诊断胰岛素抵抗的过程不 同， 以及诊断 $%&’ 的标准不同。实验对象的年龄也 很重要， 根据实验对象青春期发育阶段的不同， 划分年 龄的方法也不同。 （ 345647898:; 54<6= 97767756>8， 1 )2 ) 2 稳 态 模 型 评 估 ?&@A） ?&@A 已在临床研究中广泛应用于评估胰 岛素敏感性。空腹血糖 （5B " <=） 与空腹胰岛素 （! C " 5=） 相乘， 然后除以常数 (0*。与空腹胰岛素和 ! " # 比值不 同， 它 能 补 偿 空 腹 的 高 血 糖 症。胰 岛 素 抵 抗 程 度， 在胰岛素抵抗 ?&@A 值和空腹胰岛素有直接的关系， 患者中， ?&@A 和空腹血糖升高， ! " # 值下降。 ?&@A 与钳夹试验有很好的相关性， 并常用于评估治疗后的 胰岛素敏感性。 ?&@A 也用于研究不同种族 $%&’ 患 在 $%&’ 患者中白种 者胰岛素抵抗， D9EFF59> 等发现， 人 ?&@A G 2 ) -， 可以诊断为胰岛素抵抗， 而墨西哥裔 美国人 ?&@A G ( ) * 才能诊断为胰岛素抵抗。 （ HE9>8:898:I6 :>J 1 )2 ) ( 定 量 胰 岛 素 敏 感 性 检 查 指 数 NC#%D#） 和 ?&@A 一样， 7E=:> 76>7:8:I:8K ;36;L :><6M， NC#%D# 可用于正常血糖和高血糖的患者。它是通过 以下公式进行计算： （ #0 ） （ !0 ） ］ ， 1［ " =4B J=4B #0 表示空腹胰 岛素 （! ） ， 为空腹血糖 （ ） 。 C " 5= !0 5B " <= ?O6P:;6L 等发 现， 成年人 NC#%D# Q 0 ) 2*. 则提示胰岛素抵抗， NC#%D# 在判断胰岛素敏感性方面比 ?&@A 更优胜， NC#%D# 值 升高， 胰岛素敏感性下降。 ［ #A# R 1（ 1 ) 2 ) * 空腹血糖与胰岛素乘积的倒数 " S$! ］ 这是李光伟与美国 V6>>688 于 1++2 年共同 T S#U’） 提出， 其所依据的基本原理为： 从生理学解度看胰岛素 是目前已知的唯一负性调整血糖的激素， 其降糖作用 的发挥有赖于机体的胰岛素敏感性。在清晨空腹状态 下， 血糖、 胰岛素和组织胰岛素敏感性间达到稳定平 衡： 血浆胰岛素及组织胰岛素敏感性都与血糖呈负相 关。在美国两个种族 2/0 例胰岛素钳夹 （ %=95W） 技术 研究的资料证实； 以上公式评估的胰岛素敏感 性 与 %=95W 测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率高度显著相 关。 ! 结 论
龄妇女 !" # $%" 。近年来， 许多代谢方面的研究表 明 &’() 患者存在胰岛素抵抗 （ *+,-.*+ /0,*,12+30， ， 45） 由 45 引起的代偿性高胰岛素血症和高雄激素血症在 成为 &’() 的 &’() 病理生理改变中发挥着重要作用， 重要发病原因。 ! "#$% 患者 &’ 的发生机制