缓控释制剂合理应用

图2 三种不同骨架片的释药过程示意图
+ 膜控型缓控释制剂是在普通片剂外包以具
有良好成膜性能和机械性能的高分子聚合 物薄膜，主要由包衣膜来控制药物释放速 率的一类制剂。
薄膜包衣 控制药物 的扩散释 放示意图
膜 控 型 （ 包 衣 型 ）
微孔膜 包衣片
用在胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材 料，在其包衣液中加入少量水溶性物质作 为致孔剂，甚至将药物加在包衣膜内，既 是致孔剂又是速释部分
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单硝酸异山梨酯缓释片（依姆多）——阿斯利康 琥珀酸美托洛尔缓释片（倍他乐克）——阿斯利康
丙戊酸钠缓释片（德巴金）——赛诺菲
盐酸奥昔布宁缓释片（依静）——南京亿华 卡左双多巴控释片（息宁）——杭州默沙东 盐酸曲马多缓释片（奇曼丁）——北京萌蒂 咪唑斯汀缓释片（皿治林）——西安杨森
托特罗定缓释片（舍尼亭）——南京美瑞
举例：琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克）
肠溶膜 控释片
将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包含 药糖衣层而得。 含药糖衣层在胃液中释放 起到速释作用，肠溶衣片芯进入肠道后， 肠溶衣膜溶解，片芯中的药物释出
举例：埃索美拉唑肠溶片 ( 耐信 )
膜控释 小片
将药物和辅料压制成小片，用缓释膜包衣 后装入硬胶囊中。同一胶囊内的小片可包 上具有不同缓释作用的包衣或不同厚度的 包衣。
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缺陷：
剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停
止治疗；
基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病
状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药 方案；
处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题
（特别是膜控型）
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1 骨架型（基质型）缓、控释制剂
缓、控 释制剂 的类型
为亲水性凝胶骨架片，整片吞服或沿表面划分线掰开服用半片，勿嚼
碎或研磨。
解热镇痛抗炎药
在使用过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、 溃疡和穿孔等不
良反应，故将其制成缓释制剂可使血药浓度维持在较低的水平，减少 不良反应的发生。 这类药物有双氯芬酸钠缓释片（扶他林，75 mg)、布洛芬缓释胶囊 （芬必得，0.3 g)、双氯芬酸钠缓释胶囊（英太青，50 mg)等，须整片 或整粒吞服，片剂不可掰开或咀嚼，胶囊剂也应保持内部颗粒的完整 性，且宜与食物同服。
特征：药物释放主要是恒速或接近恒速释。
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缓释、控释制剂与普通制剂的比较
血 药 浓 度
3 控释制剂
2 缓释制剂 1 普通制剂
时间
2.特点
优点： 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；
血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；
降低胃肠道刺激； 提高生物利用度； 减少给药总剂量。
举例：单硝酸异山梨醋缓释片（依姆多）
溶蚀性 骨架片
骨架材料不溶于水，但在体内可被溶蚀 水解，这类片剂通过孔道扩散与溶蚀相 结合来控制药物释放。
举例：硫酸吗啡控释片 ( 美施康定 )
亲水凝 胶骨架 片
骨架材料遇水或消化液后会膨胀， 形成 凝胶屏障而控制药物的释放， 其释放速 度取决于药物通过凝胶层的扩散速度及 凝胶的溶蚀速度。 举例：格列奇特缓释片 ( 达美康 )
缓释、控释制剂 临床合理应用
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1
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概述
分类及释药原理 常用缓控释药物 临床应用注意问题
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一、概述
1.定义 缓释制剂
用药后能在较长时间内持续释放药物以达到 长效目的的制剂。 特征：药物释放主要是一级速度过程，缓慢地 非恒速释放。
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控释制剂
药物能在预定的时间内自动以预定速度释 放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范 围的制剂。
镇痛药
硫酸吗啡缓释片（美施康定）：30 mg/片
为生物溶蚀性骨架片，必须整片吞服，不可掰开、碾碎或咀嚼，否则
会导致潜在性致死剂量的吗啡快速释放和吸收，引起急性中毒。 盐酸羟考酮控释片（奥施康定）：10 mg/片或40 mg/片 必须整片吞服，不得掰开 、咀嚼或研磨 ，否则也会导致羟考酮的快 速释放与潜在致死量的吸收。 口服本品后，会出现两个释放相，快速 镇痛的早期快释放相和随后的持续释放相，持续作用可达 12 h。 盐酸曲马多缓释片（奇曼丁）：100 mg/片。
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膜控型（包衣型）缓、控释制剂
3 渗透泵控释制剂
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植入型缓、控释制剂
5 脉冲式和自调式缓、控释制剂
1 骨架型（基质型）缓、控释制剂
缓、控 释制剂 的类型
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膜控型（包衣型）缓、控释制剂
3 渗透泵控释制剂
4
植入型缓、控释制剂
5 脉冲式和自调式缓、控释制剂
骨 架 型 （ 基 质 型 ）
不溶性 骨架片
此类片剂在胃肠道中不崩解，消化液渗 入骨架孔隙后，药物溶解并通过极细的 通道向外扩散。 药物释放后完整的骨架 随粪便排出。
一层半透膜，然后用激光在包衣膜上开一 个释药小孔。 口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片 芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，渗透 活性物质使膜内产生较大的渗透压差，从 而将药液以恒定速率压出释药孔，其流出 量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯 药物溶尽。
药 物 溶 液
释药孔
半透膜
结构示意图（单室）
含药层中的药物混悬液从释药孔中释放出来。
含药层
助推层
心血管药物
硝苯地平控释片（拜新同）：30 mg/片
通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放，不受胃肠道
蠕动和 pH 的影响。 通常整片药用少量液体吞服，服药时间不受就餐 时间的限制。 有不可吸收的外壳，完整的空药片可在粪便中发现。 琥珀酸美托洛尔缓释片（倍他乐克）：47.5 mg/片 为膜控型微丸压制片，由数百至数千个直径约为 0.5 mm 或更小的球 型微丸组成，微丸内部为活性药物琥珀酸美托洛尔，外部由乙基纤维 素外膜包裹而成。
水
水 水
片芯(包括药物和渗透剂)
单室（双层）渗透泵片（PPOP）
例如：硝苯地平控释片(拜新同）
片芯主要由含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。
当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子材料聚氧化乙烯
（ Polyethylene oxide ， PEO ）吸水膨胀产生较高的溶胀压和渗透压，推动
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四、临床应用注意问题
用药次 数错误
存在的 问题
剂量 突释
用法 错误
剂型选择 及剂型间 的转换
+ 1.用药次数错误 ( 服用次数过多或过少 )
在人们的观念中缓控释制剂就意味着一天一次，其实这是一种误解， 并不是所有缓控释制剂的有效血药浓度都能持续 24 h，特别是对于那 些半衰期特短的药物，即使是缓控制剂也需要 2次/d。如布洛芬缓释 胶囊。 + 2.用法错误 缓、控释制剂一般不可以掰开使用。口服缓、控释药片被掰碎后表面 缓、控释膜或缓、控释骨架被破坏,药物的释放特性即被改变,药物会 从断口处迅速释放出来,这样不但达不到缓、控释的目的,还会因体内 药物浓度骤然升高,造成药物中毒。 + 3.剂型选择及剂型间的转换 缓控释制剂主要适合慢性病，不适用于急性病或突发病。同种药物普 通片和缓控释制剂相互转换时，要计算好用量及用药次数。 + 4.剂量突释 缓控释药物一般比常规剂量大 2~4 倍，因此若药物释放控制不合理， 很容易造成血药浓度过高，加重药物不良反应甚至可能导致中毒。
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+ + + + + + + + + + + +
硝苯地平控释片（拜新同）——拜耳 格列吡嗪控释片（瑞易宁）——辉瑞 双氯芬酸钠缓释片（扶他林）——诺华 克拉霉素缓释片（诺邦）——江苏恒瑞 丙戊酸镁缓释片（神泰）——湖南湘中制药 吡贝地尔缓释片（泰舒达）——施维雅 硫酸吗啡缓释片（美施康定）——萌蒂 氯化钾缓释片（补达秀）——广州迈特兴华 硝苯地平缓释片（Ⅲ）（久保平）——北京红林 吲哒帕胺缓释片（纳催离）——施维雅 非洛地平缓释片（波依定）——阿斯利 甲磺酸多沙唑嗪控释片（可多华）——辉瑞 甲磺酸多沙唑嗪缓释片（立衡）——合肥立方 格列齐特缓释片（达美康）——施维雅 格列吡嗪缓释片（秦苏）——扬子江 盐酸二甲双胍缓释片（泰白）——正大天晴 头孢克洛缓释片（Ⅱ）（希刻芳）——礼来苏州 茶碱缓释片（息莫忧）——广州白云山 克拉霉素缓释片（诺邦）——江苏恒瑞 克拉霉素缓释片（莫欣）——海南普利 咪唑斯汀缓释片（皿治林）——西安杨森 帕利哌酮缓释片（芮达）——西安杨森 坦洛新缓释片（积大本特）——昆明积大 正清风痛宁缓释片——湖南正清 盐酸曲马多缓释片（舒敏）——德国格兰泰 羟考酮缓释片（奥施康定）——萌蒂
波依定宜空腹口服或食用少量清淡饮食，因高脂餐或碳水化合物饮食
时，血药峰浓度（Cmax）会增加 60%，药时曲线下面积（AUC）未见 改变。
消化系统药物
质子泵抑制剂（PPIs）化学结构中都具有硫酸酰基苯并咪唑的结构。
其中亚磺酰基是弱碱性化合物，其水溶液不稳定，易溶于碱，微溶于 水，在酸性溶液中很快分解，化学结构发生变化而出现聚合和变色现 象，故生产过程中多将其制备成肠溶剂型。 主要品种有：埃索美拉唑镁肠溶片（耐信，40 mg)、奥美拉唑镁肠溶 片（洛赛克，20 mg)、奥美拉唑肠溶胶囊（奥克，20 mg）、雷贝拉唑 钠肠溶片（波利特/瑞波特，10 mg)、泮托拉唑钠肠溶胶囊（泮立苏， 40 mg)。 这类药物均应整片吞服，不能咀嚼或压碎。
每个微丸均为独立的释放单元，故此种缓释片可以掰开服用，且一掰
为二后每一部分仍保持稳定的缓释特性，但不能咀嚼或压碎。
心血管药物
单硝酸异山梨酯缓释片（依姆多TM）：30 mg/片 为不溶性骨架片，药片可沿刻槽掰开，服用半片。 整片或半片服用前 应保持完整，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用。 服药时间宜在清 晨，药物的释放和吸收不受 pH 和摄食的影响。 依姆多内不溶性的基质成分通常经肠蠕动时可崩解， 偶尔片剂可能通 过胃肠道会保持完整， 但活性成分均已释放出来。 非洛地平缓释片（波依定）：2.5 mg/片或 5 mg/片 为亲水性凝胶骨架片， 应整片药用水吞服，且不能掰、压或嚼碎。 最好在早晨服药。
+ 渗透泵型控释制剂是以渗透压为释药动力，
以零级动力学为特征的一种制剂技术， 通 常由药物、半透膜材料、渗透压活性物质 和推动剂组成。 释药小孔 + 按照结构特点，可分为单室渗透泵片（ EOP 药物 ） 和多室渗透泵片（MOP）。
半透膜
含药片心
可推动隔膜
膨胀室
+ 单室渗透泵片（EOP）
EOP的片芯包含药物和渗透活性物质，外包
所有的口服缓、控释制剂，除说明书有特别标 明可从划痕处掰开后服用外，均要求患者不能 掰开、压碎或咀嚼，以免破坏剂型失去其缓释 作用，造成药物突释，引起中毒。
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临床应 用中的 注意事 项
缓控释制剂的服用间隔一般为12 h或24 h。为 维持有效血药浓度, 应注意不要漏服,以免血药 浓度过低不能控制症状;也不要随意增加剂量, 否则血药浓度太高,会增加毒性反应。 给药间隔尽量保持一致。
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此类制剂一般起效缓慢,不适合用作急救 目的。 与常规制剂之间转换时要注意用药剂量的 调整。