普拉格雷的简介

普拉格雷F

N

O

S O O

简介：

普拉格雷（Prasugrel）化学名称为2-乙酰氧基-5-(环丙基羰基-2-氟苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩(3，2-c)吡啶。结构式见图，它是日本Daiichi Sankyo Co.公司开发的，日本Ube公司生产。现在在美国市场与Eli Lilly公司合作的一种口服抗血小板药物，该药物于2009年2月23日获欧盟批准使用，同年7月10日经FDA批准在美国上市（商品名Effient），应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。

P2Y12受体阻滞剂为噻吩并吡啶类化合物，包括噻氯吡啶、氯吡格雷和普拉格雷。噻氯吡啶第一个用于临床的噻吩并吡啶类衍生物，由法国Sanofi公司开发，1978年首次在法国上市。1991年FDA批准在美国上市。我国于1988年批准进口，商品名为“抵克利得”(Ticlid)。2003年5月专利到期。由于其存在骨髓抑制、白细胞减少、再生障碍性贫血、血小板减少症等严重的不良反应，使其逐渐退出抗血栓市场。

氯吡格雷是赛诺菲-安万特公司研究开发的抗血小板聚集药物，商品名为“Plavix”(波立维)。1997年11月FDA批准了Plavix作为抗凝药，用于治疗急性冠状动脉综合征(ACS)。经过10年的临床使用，其目前己是抗血小板聚集临床上的标准治疗药物。2008年该药物全球销售额为70亿美元。氯吡格雷存在着一个较大的弱点，那就是它的治疗效力较低，这也为后来者介入这一市场打开了通道。

普拉格雷是继噻氯吡啶(ticlopidine) 和氯吡格雷( clopidogrel)之后的第3代噻吩吡啶类的抗血小板药。是目前是目前抗血小板聚集临床上标准治疗药物氯毗格雷的有力竞争者，可夺取氯吡格雷的市场份额，具有“重磅炸弹级”产品的潜力，预计到20巧年其销售将达到巧亿美元。与氯吡格雷相似，普拉格雷的作用靶点也是PZY12受体，也是在体内代谢后产生活性。不同之处主要在它抑制血小板聚集的能力更强、更有效。

药代动力学和药理作用：

普拉格雷是一种前体药物，口服后迅速被吸收快，在小肠水解为R-95913，随后通过肝脏细胞色素P450系统（CYP 450）转化为活性代谢产物R-138727，它有2个手性中心，是4个立体异构体的混合物，具有生物活性。

普拉格雷能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合, 随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集，抑制率70%以上。普拉格雷也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。普拉格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。

临床实验：

现有临床研究证明，普拉格雷相对于氯吡格雷具有更强的血小板抑制作用、更快的起效时间、更少的患者间变异。因此, 普拉格雷能够显著降低急性冠脉综合征患者行PCl时的缺血事件发生率。虽然抗血小板作用越强也就越容易引起出血，但临床净效益仍然有益于普拉格雷。

市国内场：

普拉格雷盐的专利说明书中已经提到普拉格雷盐的酸部分可以是“硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等无机酸，或三氟乙酸、马来酸、四磺酸、对甲苯碘酸等有机酸”，在最终授权的权利要求中优选的盐主要是“盐酸盐和马来酸盐”，该专利于2005年8月获得授权，将于2021年7月到期。

Eli Lilly and Company 申报普拉格雷片剂进口临床注册。南京正大天晴制药有限公司申报溴酸普拉格雷醋酸合物（原料及片）4类临床注册。

合成方法：

普拉格雷的合成方法通常要用到5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮为基本原料合成。合成方法可以归纳为以下几种： （1）以邻氟苄溴为起始原料，制成格式试剂和环丙基腈反应得到环丙基酮化合物，其与NBS 反应在羰基的邻位引入卤原子，接着和5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮进行缩合，就可以得到5- (α- 环丙基羟基- 2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[ 3, 2- c]吡啶。然后乙酰化得到普拉格雷。

Br

F +

CN

F

O

NBS

O

Br NH

S

O

N O

O F

F

N S

O F

O

O NaH Ac 2O

（2）以邻氟甲醛为起始原料，用三甲基腈基对其加成，然后与环丙基格式试剂进行反应，接着与甲酰基氯反应，生成甲磺酸酯，接着与上方法一致，和5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮进行缩合，就可以得到

5- (α- 环丙基羟基- 2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[ 3, 2- c]吡啶。最后乙酰化得到普拉格雷。

O

F

3F CN

OSiMe 3

O

Br MeSO 2Cl

O

OSO 2Me NH

S

O

N O

O

F

N S

O F

O

O

F

（3）以邻氟甲醛为起始原料，发生Witting 反应或Horner-Wadsworth-Emmons 反应得到烯化物，接着在发生环氧化反应得到环氧化物。其与5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮反应后发生氧化反应即得5- (α- 环丙基羟基- 2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[ 3, 2- c]吡啶。最后乙酰化得到普拉格雷。

F CHO

F F O

NH

S

O

N O

O

F

N S

O F

O

O

（4）1-环丙基-2-（2-氟苯基）乙酮与醋酸异丙烯酯在催化剂反应，接着在氧化剂作用下得到1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮，其再经磺酰化、缩合得到5- (α- 环丙基羟基- 2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[ 3, 2- c]吡啶。最后乙酰化得到普拉格雷。

F O

F

O

O

氧化

F

O OH

2

F

O

OSO 2R N S

O

O

F

N S

O

F

O

O

（5）5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮与TBDMS-Cl 反应形成烯醇硅醚，然后进行取代反应生成硅烷基普拉格雷。然后有两条路线，均可以得到普拉格雷。

HN

S

O

3HN

S

OTBDMS

3N S

OTBDMS

Cl O

F

Et 3N 2N

S

O

Cl

O

F O

N

S

O

Cl

O

F NaH Ac 2O/DMF

N

S

O

Cl F O

（6）5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮，在碱性下和Ph 3X （X 为卤素）反应，