《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》解读

长托宁(盐酸戊乙奎醚)的应用远不及阿托品的应用 历史和临床积淀，但近年来受到积极的推崇。不断 有其研究报道。长托宁是具有选择作用的抗胆碱能 药，能透过血脑屏障，主要作用于MI、M3受体，对 M2作用弱。心率影响小，生物半衰期长，重复用药 次数少，但中枢不良反应如出现谵妄、烦躁多见， 其“长托宁化”指标不包括心率和瞳孔，《共识)也 进行了推荐。AOPP救治中也应避免不足和过量甚至 中毒。
盲目大量应用阿托品可出现阿托品中毒。表现为瞳孔明 显扩大、颜面绯红、皮肤干燥；原意识清楚的患者出现 神志模糊、谵妄、幻觉、狂躁不安、抽搐或昏迷，体温 升高、心动过速，同时伴有明显尿潴留。出现以抑制为 突出表现的“阿托品化翻转”；即由于大量应用阿托品 使患者不经中枢兴奋而直接进入中枢抑制状态，表现为 昏睡、皮肤黏膜苍黄而非潮红；心率变慢、瞳孔回缩。 严重时出现中枢性呼吸衰竭。当阿托品中毒与有机磷中 毒并存时阿托品化常难以判断，大大增加AOPP病死率。 盲目大量应用阿托品可使毒蕈碱受体上调，形成阿托品 依赖，膈肌功能抑制。AOPP不同阶段胆碱能兴奋表现在 不同个体有区别，特别是AOPP出现严重脑水肿时阿托品 化观察困难，如瞳孔、意识状态可不因阿托品用量而改 变；AOPP恢复阶段也可出现自主神经功能紊乱而仅局部 皮肤多汗，心率快慢也受阿托品以外的多种因素影响等。 当出现阿托品化指标不平衡时，应综合分析判断。遵循 稳定主要生命体征，避免加重损害的原则。不同个体对 阿托品耐受性差异很大，应参考推荐剂量。根据临床表 现进行调整，一般成人致死量为80~130mg，儿童对阿托 品敏感，正常致死量为10 mg。笔者体会，成人AOPP在 重用复能剂的原则下,中毒初始48 h内阿托品用量很少 超致死量。
经典“阿托品化”指标包括口腔皮肤黏膜干燥、颜面潮红,肺部湿 罗音显著减少或消失，意识状态好转，瞳孔较前明显扩大。心率 明显增快>120次/min以上。但这些指标出现并不平行全面。如有 机磷进人眼内可不出现瞳孔扩大，一些药物如镇静剂也影响瞳孔 变化，有机磷农药污染眼睛或熏蒸中毒瞳孔可不扩大,肺部感染湿 罗音可不消失，心率也受窦房结功能及其他药物影响。
AOP诊P救断治复步能骤剂的应用一直备受争议，这种争议甚至影响了化学战剂诺维乔克
(Novichok.也属于速效致死性的有机磷酸酯类化合物)中毒的治疗。纵览国内外文 献,凡是认为复能剂疗效可疑或无效的报道多存在用量不足及疗程偏短，以氯磷定 为例，要达到复活磷酰化胆碱酯酶的有效血药浓度至少为4mg/L，而且随着血药浓 度增加重活化作用增强。只有首次至少1 g静脉注射或肌内注射才能达到有效血药 浓度，氯磷定的半衰期为1.0~1.5h，经肾脏排泄快，无蓄积作用，必须连续静脉或 肌内用药，有效浓度和活化效能才能维持，日总量不超过12g是安全的。一项持续 静脉滴注碘解磷定病死率为1%的著名研究中，首日解磷定用量达到了24g，也曾有 医者应用氯磷定105g对硫磷中毒救治获得成功，不良反应均不明显。但《共识》中 推荐的碘磷定首次剂量显然偏低，无法体现复能剂的“足量”原则。相较氯磷定用 量的效能换算，备受质疑，应于修订。氯磷定及相当剂量的碘解磷定对目前我国市 售有机磷杀虫剂均疗效确切，既往认为无效或疗效可疑的敌敌畏、乐果，马拉硫磷 等有机磷农药品种足量足疗程应用同样收到良好效果。
磷酰化胆碱酯酶经48~72 h即发生分子构象改变不可逆转，即“老化”。一旦“老化”，复能 剂即失去复能效果，这也是多主张复能剂在中毒48--72 h内应用的依据。一般认为，多数有 机磷农药及代谢产物48h可完全排出体外，由于存在毒物储存库(皮下脂肪、胃肠黏膜下层等)， 毒物清除不彻底及少数毒物经肠肝循环等因素，体内有机磷农药及可抑制胆碱酯酶的代谢产 物存在要远长于48 h。少数品种如剧毒类(对硫磷、甲拌磷、内吸磷等)在体内存留可达数周 甚至更长时间，持续不断释放的有机磷及代谢产物仍能不断与胆碱酯酶结合。临床也观察到 洗胃液中3~5d仍有有机磷农药存在或检测到有机磷农药并不罕见”。将复能剂局限在中毒72 h内应用显然不合适。《共识》也强调了“早期、足量、阿托品的快速治“标”作用,但复能 剂的足量应用.可足疗程”，但与世界卫生组织主张应用“5~7 d”以上相比，主张应用一般 3~5d“显然偏于保守,但文中也注明了“严重病例可适当延长用药时间”。笔者体会，重度中 毒患者应用“5~7 d”以上胆碱酯酶活力才能接近或回复正常。曾经有对硫磷中毒患者在中毒 后8 d、15 d停用氯磷定导致“反跳”，总疗程长达23 d。剧毒类农药中毒需应用7 d以上已 被认同，也有报道低毒农药马拉硫磷在体内存留长达近2周的病例，有作者同时质疑世界卫生 组织推荐“5~7 d"的合理性。从《共识》措辞也可见我国目前复能剂应用的多元现象,有待更 多临床实践研究加以规范。
《共识》在推荐首次剂量之后，未区分中毒程度给出了应用原则 方法。氯磷定采用多部位肌内注射或相当剂量的微量泵注入。 重度中毒者给予首次剂量后1h再次给予氯磷定1g/1h肌内注射， 连续2次后改为1g/2h肌内注射，连续3次后改为1g/3h肌内注射， 连续3次。以后1g/3-6h肌内注射；中度中毒者应用氯磷定1 g/3~~4h肌内注射；轻度中毒者应用氯磷定1g/4~6h肌内注射； 后酌情延长用药间隔时间，根据临床症状和体征，以及胆碱酯 酶活力监测指导用药，总疗程一般不少于5~7d。氯磷定肌内注 射部位疼痛,常成为患者的主诉不适。
《急性有机磷农药中毒诊治临 床专家共识(2016)》解读
宁波市医疗中心李惠利医院急诊科 徐少博
● 概述
急性有机磷农药中毒(acute organophosphoruspesticide poisoning.AOPP)是最常见的农药中毒， 其中又以杀虫剂常见,在我国,随着除草剂百草枯的限制使用,AOPP又呈现增多趋势。作为AOPP的 特效解毒剂.胆碱酯酶复能剂及抗胆碱能药物是AOPP的基础治疗或根本治疗,但目前临床应用尚欠 规范。尽管近年来对AOPP的毒理机制有了新的认识,但有机磷农药中毒的主要毒理机制是形成磷 酰化胆碱酯酶.使其失去水解乙酰胆碱的能力.作为神经介质的乙酰胆碱持续作用在胆喊能受体, 产生胆碱能危象,严重时造成呼吸循环衰竭,甚至死亡。胆碱酯酶复能剂与磷酰化胆碱酯酶结合形 成磷酰肟.进而将乙酰胆碱酯酶解离出来,恢复水解乙酰胆碱的能力,通常也将肟类复能剂称为 “治本”的药物”。AOPP在急性胆碱能危象阶段主要中毒表现是由于碱能M、N受体的兴奋,受 体功能素乱引起的呼吸中枢抑制进而呼吸衰竭是中毒早期的主要死因。阿托品作为M受体经典的 竞争性抑制剂,可以逆转M受体的过度兴奋,解除中枢抑制,减少腺体分泌,防治肺水肿的发生,阿托 品作用迅速可靠，也称为“治标”的药物。在20世纪我国AOPP的救治中。普遍存在重用阿托品忽 视复能剂的现象，应用阿托品动辄上千甚至上万毫克,AOPP与阿托品中毒合并存在屡见不鲜，当 时甚至有学者认为，“迅速给予足量”.“在观察中用药和在用药中观察" AOPP死亡患者70%与阿 托品过量和中毒有关。目前，随着我国二、三级医院急诊医学科的普遍建立和完善,特别是脏器 功能支持能力如呼吸机和血液净化的熟练掌握,特效解毒剂在AOPP的应用反而未给予应有的地位 和重视.复能剂和抗胆碱能药物不合理应用仍一定程度存在，尤其初始治疗阶段更为明显。总体 而言，忽视复能剂重用抗胆碱能药物在我国呈现区域特性.网络上还曾出现日用"阿托品达 8000mg"的报道,但由于对阿托品中毒的畏惧,早期抗胆碱能药物用量不足，延迟“阿托品化”现 象也不少见,甚至出现只注重器官功能支持和代替,不仅抗胆碱能药物不足，复能剂应用也远不达 标。剂量不足远低于复活胆贼酯酶所需的血液浓度,造成病程迁延.增加病死率。
3、AOPP特效解毒剂应用注意事项
作为AOPP的基础治疗，胆碱酯酶复能剂及抗胆碱能药物必须配伍 使用，缺一不可，均主张“早期、反复”应用，均应根据临床表 现和胆碱酯酶活性进行调整。复能剂只有达到有效血液浓度才对 中毒酶有较好重活化作用。不宜采用低浓度缓慢静脉滴注方式给 药；此类药物脂溶性低，不易透过血脑屏障，中枢神经系统症状 明显时加大给药剂量，才能起到一定作用。复能剂虽有弱的阿托 品样作用，但不能代替阿托品的快速治“标”作用。但复能剂的 足量应用，可明显增强阿托品的抗胆碱能效能。当阿托品过量或 中毒时大量复能剂的应用明显加重阿托品毒性；微量泵相当剂量 氯磷定持续静脉泵注，可减轻护士负担，也不造成患者肌内注射 疼痛，应该提倡。具体由此造成的药代动力学改变需要研究；1g 氯磷定相当于1.5g碘磷定，无氯磷定时碘解磷定应用剂量参照氯 磷定，可相当剂量持续静脉泵注或加入液体中在要求时间内输入， 但碘过多进人机体所造成的影响尚不清楚；复能剂原则上禁与碱 性药物配伍，维生素B1抑制碘解磷定和氯磷定从肾小管排泄。
2、胆碱酯酶复能剂的具体应用
• 肟类复能剂在我国常用的有碘解磷定、氯磷定(氯解磷定)，国外 尚有双复磷、双解磷、甲磺磷定等，它们均属于经典的重活化剂。 复能剂以氯磷定研究最多,之所以称为AOPP的治“本”措施,不仅 在于其可复活被有机磷农药抑制的胆碱脂酶，还能直接与有机磷 化合物结合使其失去毒性，尚有较弱的阿托品样作用。对有机磷 导致的横纹肌神经肌肉接头阻断有直接对抗作用。氯解磷定因其 使用简单(既可静脉滴注也可肌内注射)、安全(其抑制胆碱酯酶的 有效剂量比重活化剂量大2个数量级)、高效(是碘解磷定的1.5 倍），作为复能剂的首选被《共识)推荐；而目前市场供应并不充 足，价格也大幅提升，碘解磷定仍是我国目前常用静脉途径药物, 其他复能剂如双复磷等发达国家多用，复能效价高，不良反应相 对也大，国内罕有应用。复能剂的常见不良反应有头晕、视力模 糊、血压升高，剂量过大也可能引起神经肌肉传导阻滞及抑制胆 碱酯酶活力，但在多年的重用复能剂辅以适量阿托品治疗原则下， 这些不良反应几乎未见。
新近“阿托品化”标准则为皮肤、口腔黏膜干燥，心率加快达90~ 100次/ min。新标准无疑会减少阿托品用量，减少中毒的机会， 但早期患者死亡原因多为有机磷农药导致的中枢性呼吸衰竭，阿 托品用量不足将不能对抗胆碱能危象的M样作用，无法逆转呼吸 中枢抑制，无疑会造成“灾难性后果”。尤其不能及时插管机械 通气患者，有机磷中枢神经损害加以缺氧可使脑组织出现难以恢 复的损害。
阿托品化
• 在除外干扰因素后，中毒初始救治阶段应坚持经典“阿托品化” 指标,或称为“初始阿托品化”。而当复能剂已足量应用，中 毒后12~24 h，可以用新近“阿托品化”指标指导用药，也称 为“后阿托品化”。从接诊基层转诊患者经验看，凡是基层阿 托品足量或稍过量患者,多数恢复较快，而阿托品用量不足， 仍存在M样部分症状，多数病程迁延。“阿托品化”分阶段论 可防止早期用量不足,充分发挥阿托品对抗初期中枢抑制等快 速治“标”作用，其后应用以毒覃碱样症状消失而不过量也可 避免阿托品中毒。
1、抗胆碱能药物的具体应用
阿托品是AOPP救治可靠的经典抗胆碱能药物,最为常 用，在AOPP的长期数治中积累了丰富经验.其应用的原 则曾被概括为早期、足量、反复、尽快“阿托品化”， 高度个体化。基于阿托品过量和中毒常见,后将“足量” 改为“适量”。《共识》则强调了“迅速给予足量”、 “在观察中用药和在用药中观察的个体化原则”。
阿托品静脉注射1~4 min 起效,8 min 效果达峰，全身性作用可维持2~3 h.根 据中毒程度及临床表现，首次剂量通常为轻度中毒1~3 mg，中度中毒3~5 mg， 重度中毒5~15 mg；《共识》则列表推荐首次剂量分别为2~4 mg，4~ 10 mg， 10~20mg”。在重用复能剂的同时,笔者更倾向于前者的首次剂量。一般首次 给药10 min未见症状缓解即可重复给药，严重患者每5 min即可重复给药,重 复剂量重度中毒多采用首次中度剂量.中度中毒多采用轻度首次量,根据病情 变化调整用药,达“阿托品化”后减量延时。维持量轻度中毒一般为0.5 mg， 每4~6 h;中度中毒为0.5~1 mg，每2~4 h;重度中毒为0.5~1 mg，每1~2 h;3h 以上多采用皮下注射。用药剂量规律明确稳定后，也可阿托品稀释后微量泵 相当剂量持续泵入,由于机体中毒不同阶段阿托品的耐受性差异.在中毒早期 数天，多采用输液器墨菲壶注入，便于调整。中、重度中毒疗程一般不少于 5~7 d，通过减量口服过渡，逐渐停药。“阿托品化”后常常作为开始维持量 的标志.通常要求救治2h内达“阿托品化”，延迟阿托品化则增加病死率。