《中国脂质沉积性肌病诊治专家共识》要点

《中国脂质沉积性肌病诊治专家共识》要点

脂质沉积性肌病(1ipid storage myopathy，LSM)是指原发性脂肪代谢途径中的酶或辅基缺陷导致的，以肌纤维内脂肪沉积为主要病理特征的一组肌病。临床表现为进行性肌肉无力和运动不耐受，病程可有波动性。

LSM的病因包括晚发型多酰基辅酶A脱氢缺陷[（MADD），即戊二酸尿症Ⅱ型(GA II)]、原发性系统性肉碱缺乏(PCD)、单纯肌病型中性脂肪沉积症(NLSDM)、中性脂肪沉积症伴鱼鳞病(NLSDI)。我国LSM中最为常见的病因是晚发型MADD，多数患者单用核黄素(维生素B2)治疗有肯定疗效。其次为NLSDM，目前尚无有效治疗。PCD导致的LSM在我国罕见，补充肉碱治疗有效。

晚发型MADD

在我国约90％LSM的病因为晚发型MADD。MADD是一种以反复发作的非酮症或低酮症性低血糖、代谢性酸中毒、轻度高氨血症和脂质沉积性肌病为特征的常染色体隐性遗传的代谢综合征，是由电

子转运黄素蛋白(ETFA/B)或电子转运黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因突变所致脂肪酸、支链氨基酸和

胆碱代谢障碍导致。MADD分为新生儿型及晚发型。

一、临床特点

1．2～64岁均可起病，10～40岁好发，男女比例相当，可有同胞发病。

2．饥饿、寒冷、感染和妊娠等应激状态可为LSM发作的诱发因素。

3．起病隐匿，慢性或亚急性病程，呈持续性或波动性肌无力，肌无力症状可有自发缓解。

4．患者多以运动不耐受起病，表现为行走数百米即出现明显疲劳伴肌肉酸痛，休息后可缓解。90％以上的LSM患者有四肢近端和躯干肌肉受累，表现为蹲起费力，上楼困难。多数患者躯干肌和颈伸肌群受累严重，表现为抬头无力，严重时出现“垂头”征。约50％的患者咀嚼肌受累，不能吃较硬的食物，进食期问需要多次停顿休息，类似重症肌无力的病态疲劳现象，但无明显晨轻暮重表现。部分患者有不同程度的吞咽困难。轻症患者肌萎缩不明显，重症者可见肢体近端和躯干肌肉萎缩，椎旁肌尤为显著。10％的患者可有肌肉疼痛或压痛。

二、实验室检查

1．肌电图检查：针极肌电图检测：主要表现为肌源性损害，可见低波幅短时限多相运动单位电位(MUAPs)，少数病例伴有异常自发电位，如纤颤电位或正锐波，募集电位可表现为病理干扰相。。部分患者可见MUAPs时限增宽，多相波百分百增高，可能为慢性肌病再生支配所致，或源于肌源性损害合并神经源性损害。少数患者MUAPs的时限和波幅可在正常范围。神经传导：部分患者运动、感觉神经传导测定可见异常，主要表现为动作电位波幅降低，而传导速度相对正常。

2．血清学检查：血清肌酸激酶可正常或轻至中度升高，多在2 000 U/L以下，伴有横纹肌溶解时，可超过10 000U/L。

3．生化检查：①发作期尿有机酸分析示戊二酸、挥发性短链有机酸(异戊酸、异丁酸)、乙基丙二酸、3．羟基异戊酸、2．羟基戊二酸、己二酸、辛二酸等浓度升高；②血脂酰肉碱谱分析可见中、长链脂酰肉碱增高。少数患者可有无症状性低血糖和高氨血症。

4．肌肉病理：光镜：①HE染色肌纤维内可见大量散在的细小圆形空泡，严重者可见融合的大空泡，肌纤维呈破碎样外观；坏死和再生纤维罕见；②改良的高墨瑞三色法(MGT)染色可见散在的红染纤维，但不是典型的不整红边纤维(RRF)；③油红0(ORO)染色显示肌纤维内空泡为脂肪沉积，两型肌纤维均可受累，以I型肌纤维为主；④琥珀酸脱氢酶(SDH)染

色可见酶活性弥漫性减低；⑤还原型辅酶I四氮唑还原酶、细胞色素C氧化酶(COX)和高碘酸Schiff反应染色多正常。

5．分子生物学检查：基因分析可见ETFDH／ETFA／ETFB基因突变，目前中国人群中的MADD

导致的LSM均为ETFDH突变引起，共发现了68个致病性突变，33％为纯合子突变，69％为复合杂合突变，另有10％为单一杂合突变。75％为点突变，13.3％为缺失／插人突变，另有3％为剪切突变。

三、诊断依据

1．隐匿起病，波动性肌无力、肌肉酸痛和运动不耐受，可伴有反复发作的呕吐。

2．对称性四肢近端和躯干肌受累，颈肌、咀嚼肌受累相对明显，可伴有四肢近端和躯干肌萎缩。核黄素治疗有显著疗效。

3．肌肉活检示肌纤维内大量脂肪沉积，且排除线粒体肌病和类固醇肌病等继发性肌肉脂肪沉积。

4．发作期尿有机酸分析显示戊二酸等多种有机酸的浓度升高；血脂

酰肉碱谱分析可见中、长链脂酰肉碱增高，游离肉碱多正常。

5．基因分析发现ETFDH或ETFA/B基因突变。

四、鉴别诊断

临床上需与重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、多发性肌炎和线粒体肌病等鉴别。

五、治疗及预后

1．治疗：单用核黄素治疗(30～120 mg/d)，1～2周后临床症状开始有改善，4～6周后肌力明显恢复，1～3个月后多数患者体力劳动或运动能力完全恢复正常，少数患者仍不耐受高强度的体力活动。有些患者使用大剂量辅酶Q10(150～500mg/d)治疗也可取得很好的效果。肉碱可作为核黄素治疗的辅助用药，但并不增加疗效。

2．预后：经长期随访发现多数患者服用核黄素3～6个月后可停药且无复发。少数患者在感染或劳累后可出现肌酸痛无力，给予补充核黄素后症状可再次缓解。长期服用小剂量核黄素可避免上述症状复发。

PCD

PCD为常染色体隐性遗传病，Na+依赖性有机阳离子肉碱转运体蛋白(OCTN2)功能障碍导致细

胞对肉碱摄取障碍和肾小管重吸收减少，从而引起细胞内肉碱缺乏而致全身多系统受累。

国内大宗的LSM患者病因分析中，罕见有PCD的报道。

NLSDM

NLSDM为常染色体隐性遗传病，由PNPLA2基因突变导致脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL，又称Desnutrin)功能缺陷导致的LSM。本病2007年首次报道，截至目前国内外已累计报道了37例经基因检测证实的NLSDM 病例，其中中国患者7例。