新型钙拮抗剂贝尼地平基础与临床研究进展
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
[ 7] [ 3] [1 - 2]
高血压杂志 2005 年 4 月第 13 卷第 4 期
Chin J H y per tensio n, A pr 2005, V ol. 13 N o 4
197
位。也有研究认为, 贝尼地平可能还具有钙通道阻 滞作用以外的舒张血管机制, 例如抑制细胞核因子 NF B 。肾小球内压升高和高滤过是加速肾单位损害 和产生临床蛋白尿的重要因素, 多数二氢吡啶类钙 拮抗剂加重肾脏的这种病理生理异常 , 不利于保护 肾脏。因此, 贝尼地平这种独特的不同于其它钙拮 抗剂的肾脏血流动力学作用, 对高血压合并肾脏损 害患者的降压治疗具有重要的临床意义。 贝尼地平还具有改善胰岛素敏感性和血管内皮 功能的作用。在非肥胖非糖尿病的高血压患者, 采 用血葡萄糖钳夹稳态血糖 ( SSPG) 方法观察胰岛素 敏感性 , 发现胰岛素敏感性与血小板游离钙离子浓 度呈负相关, 贝尼地平治疗后胰岛素敏感性指数有 明显改善[ 8] 。虽然大多数二氢吡啶类钙拮抗剂通过 降低细胞内钙离子浓度以及改善微循环 , 也有可能 改善胰岛素敏感性 , 但是反射性地激活交感活性抵 消了这种改善 作用。贝 尼地平能 改善胰岛 素敏感 性, 反映了贝尼地平并不增强交感活性。在肾血管 性高血压大鼠, 贝尼地平可激活内皮型一氧化氮合 酶( eNOS) 。在实验动物研究中, 贝尼地平能有效逆 转静脉注射柠檬酸钠 或喂服维生素 D2 与尼古丁后 的动脉内皮细胞损害。在高血压患者采用上臂反应 性充血试验和测定血浆硫巴比妥酸 ( T BARS) , 比较 贝尼地平与尼索地平作用 , 发现贝尼地平扩张前臂 血管和降低硫巴比妥酸的作用显著大于尼索地平, 提示贝尼地平有较强的产生 NO 和抗氧化的能力。 高血压患者经 贝尼地平 6 mg / d, 治疗 6 个月后, 发 现血浆黏附分子显著降低。此外, 最近有报道贝尼 地平能改善老年人骨质疏松, 增加骨密度与强度。 贝尼地平临床上主要用于降压治疗 , 每次 2~ 8 mg, 每日 1 次; 抗心绞痛治疗 , 每次 4 m g, 每日 2 次。 贝尼地平的降压作用起效缓慢, 但作用强力而持久。 降压有效率贝尼地平( 86 4% ) 比氨氯地平 ( 70 1% ) 更高 , 不良反应发生率两种药物无显著性差异。在 一项随机、 平行对照的临床研究中, 比较贝尼地平与 氨氯地平治疗 8 周的降压疗效 , 贝尼地平剂量 从 4 mg/ d 增加到 8 mg/ d, 氨氯地平剂量从 2 5 mg / d 增 加到 5 mg / d。结果显示两组在治疗 4 周后降压幅 度相同, 贝 尼地 平组从 ( 167 1 4 5/ 100 3 4 3) mm H g 降到 ( 148 4 3 8/ 92 1 2 4) m m H g, 氨 氯地平组从治疗前的( 167 1 5 2/ 100 0 3 0) mm H g 降到 ( 150 0 3 9/ 93 7 2 3) m m H g , 但是治 疗 8 周后贝尼地平组收缩压和舒张压的降压幅度均 统计学显著性大于氨氯地平组; 血压达标率 ( < 140/
[ 16]
196
高血压杂志 2005 年 4 月第 13 卷第 4 期
Chin J H y per tensio n, A pr 2005, V ol. 13 N o 4
专家论坛
新型钙拮抗剂贝尼地平基础与临床研究进展
张维忠 钙拮抗剂( Calcium Ant ago nist ) , 又称钙通道阻 滞剂 ( Calcium Channel Blocker) , 根据药物核心分子 结构和作用于 L 型钙通道不同的亚单位 , 钙拮抗剂 分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。钙拮抗剂的作用 机理主要是阻滞细胞外钙离子经电压依赖 L 型钙通 道进入血管平滑肌细胞内 , 减弱兴奋收缩耦联 , 降低 阻力血管的收缩反应性。钙拮抗剂还能抑制内皮素 表达 , 部分拮抗血管紧张素 ( Ang ) 和 1 肾上腺 素能受体的缩血管效应, 减少肾小管钠重吸收 , 减轻 氧化应激。钙拮抗剂降压作用起效迅速而强力, 降 压疗效和降压幅度相对较强, 短期治疗一般能降低 血压 10% ~ 15% ; 剂量与疗效呈正相关关系; 疗效的 个体差异性较小; 与其它类型降压药物联合治疗能 明显增强降压作用; 钙拮抗剂较少有治疗禁忌证 , 对 血脂、 血糖等代谢无明显影响 ; 长期控制血压的能力 和服药依从性较好, 因此从 80 年代起已经成为临床 广泛应用的治疗高血压的药物。 然而 , 多数二氢吡啶类钙拮抗剂起效较快 , 容易 激发短期反射性交感活性增强; 扩张肾小球出球小 动脉较弱 , 不能有效降低肾小球内压 , 因此有可能减 弱降压治疗过程中对心脏和肾脏的保护作用。近年 来新型钙拮抗剂发展的一个重要方向是研制起效缓 慢的膜控型和对特定血管具有高度选择性的药物。 本文综述具有高度血管选择性的长效钙拮抗剂贝尼 地平 ( Benidipine) 的基础与临床研究进展。 盐酸贝尼地平属于二氢吡啶类钙拮抗剂 , 分子 式: C 28 H 31 N 3 O 6 H CL, 分子量 : 542 03, 物理性状: 黄色结晶状粉末 , 无味。贝尼地平 8 mg 单次给药的 药代动力 学 参数 : T max ( 0 8 0 3) h, C m ax ( 3 89 1 65) h, T 1/ 2 ( 0 97 0 34) h; 反复多次 给药后上述 参数改变较小。贝尼地平在肝脏代谢灭活, 代谢产 物 40% 从肾脏排出 , 60% 从 胆道排出 , 尿液中无原 型药物, 活性药物在体内无蓄积。贝尼地平有高度
收稿日期 : 2005 -01 -25 作者单位 : 上海第 二医科 大学附 属瑞金 医院 究所 , 上海 200025 上海市 高血压 研
脂溶性 , 容易进入并以高浓度蓄积在富含磷脂的细 胞膜内, 然后与细胞膜的电压依赖性 L 型钙通道缓 慢结合 , 而且贝尼地平与细胞膜钙通道结合后的解 离速度相对较慢。因此, 尽管贝尼地平的峰浓度时 间和血浆半衰期较短 , 但它是一种不依赖于血液药 物浓度而持续发挥降压作用的药物。 贝尼地平有高度的血管选择性, 贝尼地平的血 管选择性 指 数 ( 心肌 / 血 管的 IC50 ) 是 硝苯 地 平的 14 4 倍 , 是氨氯地平的 19 倍 。贝尼地平特别对 一些重要器官的血管有高度选择性。在犬离体动脉 氯化钾诱发血管收缩的实验研究中, 发现贝尼地平 对颅底动脉和大脑中动脉比肠系膜动脉有更强的舒 张作用。采用同位素脑血流量测定, 观察贝尼地平 治疗脑供血不足或者有脑卒中史的高血压患者, 显 示脑血流量平均增加 15% , 脑血流量较低的部位增 加较明显 , 从而改善了脑内血流量的 分布 。在冠 状动脉灌注压即使较低的情况下, 贝尼地平仍能增 加冠状动脉血流量, 改善心肌收缩力 [ 4] 。贝尼地平 能有效逆转 左 心室 肥厚 , 并 且改 善胶 原 的降 解代 谢[ 5] 。贝尼地平还能改善微循环 , 增加冠状动脉毛 细血管数目。 区别于其它二氢吡啶类钙拮抗剂, 贝尼地平的 一个重要药理学特点就是能同等程度地扩张肾小球 入球小动脉与出球小动脉 , 在改善肾血流量时不升 高肾小球滤过率[ 6] 。在实验研究中 , 采用微穿刺法 在近曲小管石蜡封闭后测定肾小球内压 , 比较贝尼 地平、 硝苯地平、 氨氯地平 3 种钙拮抗剂对肾小球内 压的影响, 发现只有贝尼地平能显著降低肾小球内 压, 肾小球内压降低主要是由于出球小动脉阻力下 降, 提示贝尼地平能有效扩张肾小球出球小动脉 。 在离体灌注的肾积水大鼠肾脏中, 也证实贝尼地平 能扩张出球小动脉 , 硝苯地平或尼卡地平不能改变 出球小动脉的直径。贝尼地平扩张肾小球出球小动 脉的机制尚不能肯定。已经知道 L 型钙通道只存在 于入球小动脉而不存在于出球小动脉 , 但是出球小 动脉存在 T 型钙通道, 推测贝尼地平可能有部分 T 型钙通道阻滞作用 , 至少对 T 型钙通道的特定亚单
Leabharlann Baidu
90 m m H g ) : 贝 尼 地 平 组 66 7% , 氨 氯 地 平 组 35 7% [ 9] 。贝尼地平收缩压降压的谷峰比值 ( T / P) 达 82% [ 10] , 也 高 于 氨 氯 地 平 的多 数 平 均 报 道 值 63% 。值得注意的是贝尼地平在老年人高血压有特 别高的疗效和很好的耐受性与安全性 , 据日本较大 样本 ( 354 例 ) 临床应用的资料分析[ 11] , 65 以上 ( 平均 年龄 71 岁 ) 患者在服用贝尼地平的 2 年期间 , 血压 从( 173 13/ 95 9) m m H g 降到 ( 142 9/ 80 7) mm H g , 心 率 无显 著 改变 , 单药 治疗 的 有 效率 达 80% , 心血管事件的发生率仅为 8 8/ 1 000, 远低于 其他钙拮抗剂, 不良反应发生率仅 2 3% 。 贝尼地平适宜于治疗伴有肾脏损害的高血压, 在降低血压的同时较好地保护或维持肾功能 [ 12] 。在 原发型高血压伴微量白蛋白尿患者, 交叉比较贝尼 地平与硝苯地平缓释片对 24 h 尿蛋白量和血肌酐 清除率( Ccr) 的改变, 发现贝尼地平不增加尿蛋白, 显著改善患者 Ccr [ 13] 。观察贝尼地平治疗 98 例慢 性肾小球肾炎患者
[ 14]
, 血肌酐 2 2 m g/ dL , 相当于肾
小球滤过率( GF R) 28 mL / m in 左右 , 处在中等程度 肾功能衰竭, 通常 GF R 以每年 5 mL / m in 的速度减 退。结果 显 示 在 治 疗 1 年 内 有 降 压 倾 向 的 为 89 2% , 降压有效率为 68 7% , 血肌酐无显著改变, 81% 患者的肾功能甚至获得一定程度改善。在老年 人高血压伴肾功能不全 ( 血肌酐 1 5~ 5 0 mg / dL ) 患者使用贝尼地平治疗 1 年的观察数据也支持上述 结果 , 并且提示收缩压降低与肾功能改善之间呈显 著相关性[ 15] 。在 更长时间 ( 3 年 ) 的临床治 疗观察 中, 无论在原发性高血压还是在肾性高血压, 使用贝 尼地平后血肌酐水平都能保持稳定 。 贝尼地平的上述药理学和临床治疗特点 , 不仅 减轻了大多数二氢吡啶类钙拮抗剂所见的反射性交 感激活引起的不良反应 , 而且增强了对心脏和肾脏 的器官保护作用 , 有益于高血压合并冠心病、 高血压 合并糖尿病、 高血压合并肾功能损害患者的降压治 疗。由于贝尼地平的作用起效缓慢、 持久, 能有效改 善脑血流量以及分布 , 因此, 也特别适合治疗老年人 高血压。目前, 以原发性高血压患者为对象, 使用贝 尼地平为基础药物, 联合血管紧张素 受体拮抗剂、 阻滞剂、 噻嗪类利尿剂等降压药物的一项前瞻性、 随机、 多中心临床试验 ( COPE) 正在进行之中, 其结 果将有助于证明高血压患者降压药物联合治疗是否 有益以及贝尼地平的临床地位。 ( 参考文献略)
高血压杂志 2005 年 4 月第 13 卷第 4 期
Chin J H y per tensio n, A pr 2005, V ol. 13 N o 4
197
位。也有研究认为, 贝尼地平可能还具有钙通道阻 滞作用以外的舒张血管机制, 例如抑制细胞核因子 NF B 。肾小球内压升高和高滤过是加速肾单位损害 和产生临床蛋白尿的重要因素, 多数二氢吡啶类钙 拮抗剂加重肾脏的这种病理生理异常 , 不利于保护 肾脏。因此, 贝尼地平这种独特的不同于其它钙拮 抗剂的肾脏血流动力学作用, 对高血压合并肾脏损 害患者的降压治疗具有重要的临床意义。 贝尼地平还具有改善胰岛素敏感性和血管内皮 功能的作用。在非肥胖非糖尿病的高血压患者, 采 用血葡萄糖钳夹稳态血糖 ( SSPG) 方法观察胰岛素 敏感性 , 发现胰岛素敏感性与血小板游离钙离子浓 度呈负相关, 贝尼地平治疗后胰岛素敏感性指数有 明显改善[ 8] 。虽然大多数二氢吡啶类钙拮抗剂通过 降低细胞内钙离子浓度以及改善微循环 , 也有可能 改善胰岛素敏感性 , 但是反射性地激活交感活性抵 消了这种改善 作用。贝 尼地平能 改善胰岛 素敏感 性, 反映了贝尼地平并不增强交感活性。在肾血管 性高血压大鼠, 贝尼地平可激活内皮型一氧化氮合 酶( eNOS) 。在实验动物研究中, 贝尼地平能有效逆 转静脉注射柠檬酸钠 或喂服维生素 D2 与尼古丁后 的动脉内皮细胞损害。在高血压患者采用上臂反应 性充血试验和测定血浆硫巴比妥酸 ( T BARS) , 比较 贝尼地平与尼索地平作用 , 发现贝尼地平扩张前臂 血管和降低硫巴比妥酸的作用显著大于尼索地平, 提示贝尼地平有较强的产生 NO 和抗氧化的能力。 高血压患者经 贝尼地平 6 mg / d, 治疗 6 个月后, 发 现血浆黏附分子显著降低。此外, 最近有报道贝尼 地平能改善老年人骨质疏松, 增加骨密度与强度。 贝尼地平临床上主要用于降压治疗 , 每次 2~ 8 mg, 每日 1 次; 抗心绞痛治疗 , 每次 4 m g, 每日 2 次。 贝尼地平的降压作用起效缓慢, 但作用强力而持久。 降压有效率贝尼地平( 86 4% ) 比氨氯地平 ( 70 1% ) 更高 , 不良反应发生率两种药物无显著性差异。在 一项随机、 平行对照的临床研究中, 比较贝尼地平与 氨氯地平治疗 8 周的降压疗效 , 贝尼地平剂量 从 4 mg/ d 增加到 8 mg/ d, 氨氯地平剂量从 2 5 mg / d 增 加到 5 mg / d。结果显示两组在治疗 4 周后降压幅 度相同, 贝 尼地 平组从 ( 167 1 4 5/ 100 3 4 3) mm H g 降到 ( 148 4 3 8/ 92 1 2 4) m m H g, 氨 氯地平组从治疗前的( 167 1 5 2/ 100 0 3 0) mm H g 降到 ( 150 0 3 9/ 93 7 2 3) m m H g , 但是治 疗 8 周后贝尼地平组收缩压和舒张压的降压幅度均 统计学显著性大于氨氯地平组; 血压达标率 ( < 140/
[ 16]
196
高血压杂志 2005 年 4 月第 13 卷第 4 期
Chin J H y per tensio n, A pr 2005, V ol. 13 N o 4
专家论坛
新型钙拮抗剂贝尼地平基础与临床研究进展
张维忠 钙拮抗剂( Calcium Ant ago nist ) , 又称钙通道阻 滞剂 ( Calcium Channel Blocker) , 根据药物核心分子 结构和作用于 L 型钙通道不同的亚单位 , 钙拮抗剂 分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。钙拮抗剂的作用 机理主要是阻滞细胞外钙离子经电压依赖 L 型钙通 道进入血管平滑肌细胞内 , 减弱兴奋收缩耦联 , 降低 阻力血管的收缩反应性。钙拮抗剂还能抑制内皮素 表达 , 部分拮抗血管紧张素 ( Ang ) 和 1 肾上腺 素能受体的缩血管效应, 减少肾小管钠重吸收 , 减轻 氧化应激。钙拮抗剂降压作用起效迅速而强力, 降 压疗效和降压幅度相对较强, 短期治疗一般能降低 血压 10% ~ 15% ; 剂量与疗效呈正相关关系; 疗效的 个体差异性较小; 与其它类型降压药物联合治疗能 明显增强降压作用; 钙拮抗剂较少有治疗禁忌证 , 对 血脂、 血糖等代谢无明显影响 ; 长期控制血压的能力 和服药依从性较好, 因此从 80 年代起已经成为临床 广泛应用的治疗高血压的药物。 然而 , 多数二氢吡啶类钙拮抗剂起效较快 , 容易 激发短期反射性交感活性增强; 扩张肾小球出球小 动脉较弱 , 不能有效降低肾小球内压 , 因此有可能减 弱降压治疗过程中对心脏和肾脏的保护作用。近年 来新型钙拮抗剂发展的一个重要方向是研制起效缓 慢的膜控型和对特定血管具有高度选择性的药物。 本文综述具有高度血管选择性的长效钙拮抗剂贝尼 地平 ( Benidipine) 的基础与临床研究进展。 盐酸贝尼地平属于二氢吡啶类钙拮抗剂 , 分子 式: C 28 H 31 N 3 O 6 H CL, 分子量 : 542 03, 物理性状: 黄色结晶状粉末 , 无味。贝尼地平 8 mg 单次给药的 药代动力 学 参数 : T max ( 0 8 0 3) h, C m ax ( 3 89 1 65) h, T 1/ 2 ( 0 97 0 34) h; 反复多次 给药后上述 参数改变较小。贝尼地平在肝脏代谢灭活, 代谢产 物 40% 从肾脏排出 , 60% 从 胆道排出 , 尿液中无原 型药物, 活性药物在体内无蓄积。贝尼地平有高度
收稿日期 : 2005 -01 -25 作者单位 : 上海第 二医科 大学附 属瑞金 医院 究所 , 上海 200025 上海市 高血压 研
脂溶性 , 容易进入并以高浓度蓄积在富含磷脂的细 胞膜内, 然后与细胞膜的电压依赖性 L 型钙通道缓 慢结合 , 而且贝尼地平与细胞膜钙通道结合后的解 离速度相对较慢。因此, 尽管贝尼地平的峰浓度时 间和血浆半衰期较短 , 但它是一种不依赖于血液药 物浓度而持续发挥降压作用的药物。 贝尼地平有高度的血管选择性, 贝尼地平的血 管选择性 指 数 ( 心肌 / 血 管的 IC50 ) 是 硝苯 地 平的 14 4 倍 , 是氨氯地平的 19 倍 。贝尼地平特别对 一些重要器官的血管有高度选择性。在犬离体动脉 氯化钾诱发血管收缩的实验研究中, 发现贝尼地平 对颅底动脉和大脑中动脉比肠系膜动脉有更强的舒 张作用。采用同位素脑血流量测定, 观察贝尼地平 治疗脑供血不足或者有脑卒中史的高血压患者, 显 示脑血流量平均增加 15% , 脑血流量较低的部位增 加较明显 , 从而改善了脑内血流量的 分布 。在冠 状动脉灌注压即使较低的情况下, 贝尼地平仍能增 加冠状动脉血流量, 改善心肌收缩力 [ 4] 。贝尼地平 能有效逆转 左 心室 肥厚 , 并 且改 善胶 原 的降 解代 谢[ 5] 。贝尼地平还能改善微循环 , 增加冠状动脉毛 细血管数目。 区别于其它二氢吡啶类钙拮抗剂, 贝尼地平的 一个重要药理学特点就是能同等程度地扩张肾小球 入球小动脉与出球小动脉 , 在改善肾血流量时不升 高肾小球滤过率[ 6] 。在实验研究中 , 采用微穿刺法 在近曲小管石蜡封闭后测定肾小球内压 , 比较贝尼 地平、 硝苯地平、 氨氯地平 3 种钙拮抗剂对肾小球内 压的影响, 发现只有贝尼地平能显著降低肾小球内 压, 肾小球内压降低主要是由于出球小动脉阻力下 降, 提示贝尼地平能有效扩张肾小球出球小动脉 。 在离体灌注的肾积水大鼠肾脏中, 也证实贝尼地平 能扩张出球小动脉 , 硝苯地平或尼卡地平不能改变 出球小动脉的直径。贝尼地平扩张肾小球出球小动 脉的机制尚不能肯定。已经知道 L 型钙通道只存在 于入球小动脉而不存在于出球小动脉 , 但是出球小 动脉存在 T 型钙通道, 推测贝尼地平可能有部分 T 型钙通道阻滞作用 , 至少对 T 型钙通道的特定亚单
Leabharlann Baidu
90 m m H g ) : 贝 尼 地 平 组 66 7% , 氨 氯 地 平 组 35 7% [ 9] 。贝尼地平收缩压降压的谷峰比值 ( T / P) 达 82% [ 10] , 也 高 于 氨 氯 地 平 的多 数 平 均 报 道 值 63% 。值得注意的是贝尼地平在老年人高血压有特 别高的疗效和很好的耐受性与安全性 , 据日本较大 样本 ( 354 例 ) 临床应用的资料分析[ 11] , 65 以上 ( 平均 年龄 71 岁 ) 患者在服用贝尼地平的 2 年期间 , 血压 从( 173 13/ 95 9) m m H g 降到 ( 142 9/ 80 7) mm H g , 心 率 无显 著 改变 , 单药 治疗 的 有 效率 达 80% , 心血管事件的发生率仅为 8 8/ 1 000, 远低于 其他钙拮抗剂, 不良反应发生率仅 2 3% 。 贝尼地平适宜于治疗伴有肾脏损害的高血压, 在降低血压的同时较好地保护或维持肾功能 [ 12] 。在 原发型高血压伴微量白蛋白尿患者, 交叉比较贝尼 地平与硝苯地平缓释片对 24 h 尿蛋白量和血肌酐 清除率( Ccr) 的改变, 发现贝尼地平不增加尿蛋白, 显著改善患者 Ccr [ 13] 。观察贝尼地平治疗 98 例慢 性肾小球肾炎患者
[ 14]
, 血肌酐 2 2 m g/ dL , 相当于肾
小球滤过率( GF R) 28 mL / m in 左右 , 处在中等程度 肾功能衰竭, 通常 GF R 以每年 5 mL / m in 的速度减 退。结果 显 示 在 治 疗 1 年 内 有 降 压 倾 向 的 为 89 2% , 降压有效率为 68 7% , 血肌酐无显著改变, 81% 患者的肾功能甚至获得一定程度改善。在老年 人高血压伴肾功能不全 ( 血肌酐 1 5~ 5 0 mg / dL ) 患者使用贝尼地平治疗 1 年的观察数据也支持上述 结果 , 并且提示收缩压降低与肾功能改善之间呈显 著相关性[ 15] 。在 更长时间 ( 3 年 ) 的临床治 疗观察 中, 无论在原发性高血压还是在肾性高血压, 使用贝 尼地平后血肌酐水平都能保持稳定 。 贝尼地平的上述药理学和临床治疗特点 , 不仅 减轻了大多数二氢吡啶类钙拮抗剂所见的反射性交 感激活引起的不良反应 , 而且增强了对心脏和肾脏 的器官保护作用 , 有益于高血压合并冠心病、 高血压 合并糖尿病、 高血压合并肾功能损害患者的降压治 疗。由于贝尼地平的作用起效缓慢、 持久, 能有效改 善脑血流量以及分布 , 因此, 也特别适合治疗老年人 高血压。目前, 以原发性高血压患者为对象, 使用贝 尼地平为基础药物, 联合血管紧张素 受体拮抗剂、 阻滞剂、 噻嗪类利尿剂等降压药物的一项前瞻性、 随机、 多中心临床试验 ( COPE) 正在进行之中, 其结 果将有助于证明高血压患者降压药物联合治疗是否 有益以及贝尼地平的临床地位。 ( 参考文献略)