抗菌药物不良反应课件.
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两类：导致内毒素释放 菌群失调
（二）氨基糖苷类的不良反应及防治
1.耳毒性 氨基糖苷类都有相似的对第八对脑神经的损害，
表现为听力减退，耳鸣或耳部饱满感，是限制其 临床使用的最大原因。 耳毒性的发生与内耳淋巴液中的药物浓度较高和 半衰期较长有关，内耳药物 T1/2较 血中T1/2长10～15倍。在常用的氨基糖苷类中，异 帕米星、奈替米星的耳毒性发生率较低。
表现为：面部潮红、头痛、腹痛、恶心呕吐、出汗、胸闷、心 悸、呼吸困难等、血压下降、烦躁、甚至休克、心电图异常。
治疗：立即停药、一般的双硫仑样反应、停药和停用乙醇、症 状可自行消失，严重者5%葡萄糖+纳洛酮、吸氧、对症处理， 5%+地米。
优化喹诺酮类的给药方案
Cmax/M IC
PK
Cmax/M IC
PD
ADR
(1)PD是浓度依赖性，一天一次给药PD﹥多次给药；
(2)ADR （中枢）是浓度依赖性，一天一次给药中枢 毒 性﹥多次给药方案应根据病人耐受性而定。
2、碳青霉烯类（β-内酰胺类）
机理：亚胺培南抑制GABA神经元
表现：中枢神经兴奋不良反应，如头昏、 抽搐、肌痉挛及精神症状，
在异烟肼消除过程中，中国人主要为快乙酰 化型，慢乙酰化者只占10～20%，而快乙酰化 者较易产生肝毒性反应。
服药期间饮酒可使肝毒性增加 50岁以上患者肝损害发生率增加
对氨基水杨酸钠与异烟肼同服，由于两 者都是乙酰化酶的底物，前者能减少后者的 乙酰化，增加其血药浓度。
吡嗪酰胺是异烟肼的类似物，两者间存在 相似的分子结构，所以两者可能具有共同的 肝损害机理。
合理用药，提高药物不良反 应防范意识，降低医疗风险
第一部分：抗菌药物不良反应的防治 第二部分：从用药纠纷谈合理用药
药学部 陈金月
第一部分： 抗菌药物不良反应的防治
药物不良反应定义： 使用合格药品，正常用法用量，出现的与 用药目的无关的或意外的有害反应。
一、抗菌药物常见不良反应分类比较
抗菌药物
青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 氨基糖苷类 氯霉素类 大环内酯类 四环素类 唑类抗真菌类药 两性霉素B
3、防治
①优化给药方案，降低耳肾毒性
一天一次给药，肾毒性≦多次给药
②加强监测、预防耳肾毒性的发生 监测高频听力损害；监测前庭毒性； 监测肾功能；监测血药浓度。
（三）氟喹诺酮类和β-内酰胺类的中枢反应
1、氟喹诺酮 机理：氟喹诺酮与细胞内抑制神经元的GABA受体相结合，
从而阻滞GABA而导致中枢神经兴奋， 表现：失眠、幻觉和惊厥，呈剂量依赖性.依诺沙星、诺氟沙星 和环丙沙星等反应较强，司帕沙星、佳替沙星、氧氟沙星和左氧 氟沙星等不良反应较弱，静脉给药更易发生。 治疗：中枢不良反应可给苯二氮卓类药物，并停用氟喹诺酮类。
3.停用碳青霉烯类。
(四)异烟肼的神经系统反应
维生素B6磷酸酯是谷氨酸脱羟酶的辅酶， 由于异烟肼具有拮抗维生素B6的作用，所 以产生一系列临床症状。
神经系统ADR的防治： 预防10～50mg/天，治疗周围神经炎的剂
量为50mg tid
（五）异烟肼引发的肝损伤
该药在肝和小肠中代谢为乙酰异烟肼，为 肝毒性代谢产物。
利福平 喹诺酮类
B型不良反应 变态反应 ★++++ +
+ + + +
+ + +
肝毒性
+ + ★ ++ +
A型不良反应 肾毒性 血溶毒性
+ ++ ++
★+++
神经毒性 + + ++
★++++
++++ ++
注：++++ ：ADR发生率较高； +：ADR发生率较少或偶见； ★：表示严重程度，有时可引起死亡
2.肾毒性
氨基糖苷类与肾小管的刷边膜磷脂肌易于结合， 局部组织尤其是肾皮质内有远较血浓度为高的药 物积聚，有的品种T1/2可长达100h以上；
肾毒性与药物积聚量成正比； 积聚药物直接损伤肾小管上皮细胞，严重时肾小
管坏死、急性肾功能衰竭； 老年人、脱水者、两种以上肾毒性药物联用尤易
发生； 庆大霉素较阿米卡星更易引起肾毒性。
二、抗菌药物常见A型ADR的防治
（一）概述 1.毒性反应
抗菌药物的A型反应与剂量和疗程相 关，一般可以预测，其个体差异较B型反 应少，可在停药后消除。
毒性反应的种类较多，如：肾毒性、 神经毒性、肝毒性、血液毒性、心脏毒 性、凝血机制异常和胃肠道反应等。
2.继发反应
抗菌药物抗菌作用之后的不良后果，多 与药理作用相关。
有些头孢菌素含甲硫四氮唑侧链，可抑制肝
细胞线粒体内的乙醛脱氢酶活性，阻断乙醛进一
步氧化代谢，导致乙醛中毒，称“双硫仑”样反
应。
抑制
乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶
甲硫四氮唑侧链
乙醇
乙醛
醋酸
二氧化碳 +
水
引起“双硫仑”样反应的药物有：
头孢美唑、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮及其含酶抑制剂、 头孢孟多、头孢替地、拉氧头孢、头孢尼西、头孢替安、头孢 米诺。
剂量：主要发生在每日用量2g以上的病 人。
程度差异：帕尼培南较亚胺培南低，美罗 培南最低，美国FDA批准罗培南治疗脑膜 炎。
防治：
1.优化碳青霉烯的给药方案
为时间依赖性抗菌药物，疗效取决于用药次 数， 每天. 多次给药＞每天一次给药。
中枢不良反应与药物浓度相关，每天多次给药＜每 天一次给药。
2.出现抽搐等中枢系统症状时，可给予苯妥英或苯二 氮卓类药物。
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺常联合使用， 肝损害发生率增加，更应定期监测肝功能。
（六）β-内酰胺类的血液不良反应
1. 由于抗菌作用，抑制肠道菌丛，造成vk合成障碍， 可用Vk防治。经胆汁排泄更易发生。
2. 3-硫甲基四氮唑侧链拮抗Vk,影响凝血酶原合成。 如：头孢盂多、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢米诺、 拉氧头孢等。
3. 血小板功能障碍 7位羟基使ADP诱导的血小板聚集功能障碍，如： 拉氧头孢。
4、第三代头孢菌素引起出血的药动学因素
头孢哌酮 头孢唑肟
胆汁中排泄 尿中排泄
头孢曲松钠
体内代谢
头孢噻肟Байду номын сангаас
经胆汁消除对肠道菌群的影响
第三代头孢菌群类的胆汁浓度、对粪便菌 丛的影响和引起血凝血酶原过少症的倾向
药物
胆汁浓度 （mg/L）
头孢噻肟 头孢唑肟 拉氧头孢
头孢哌酮
头孢他啶 头孢曲松
34～82 11～70 38～65 400～
6000
5～45 25～4366
对粪便菌丛的影响
需氧菌 厌氧菌
++
0
++
0
+++
+++
++++ ++++
+++ ++++
0 +++
血凝血酶 原过少症
无 无 有
有
无 无
（七）头孢菌素的“二硫仑“样不良反 应
（二）氨基糖苷类的不良反应及防治
1.耳毒性 氨基糖苷类都有相似的对第八对脑神经的损害，
表现为听力减退，耳鸣或耳部饱满感，是限制其 临床使用的最大原因。 耳毒性的发生与内耳淋巴液中的药物浓度较高和 半衰期较长有关，内耳药物 T1/2较 血中T1/2长10～15倍。在常用的氨基糖苷类中，异 帕米星、奈替米星的耳毒性发生率较低。
表现为：面部潮红、头痛、腹痛、恶心呕吐、出汗、胸闷、心 悸、呼吸困难等、血压下降、烦躁、甚至休克、心电图异常。
治疗：立即停药、一般的双硫仑样反应、停药和停用乙醇、症 状可自行消失，严重者5%葡萄糖+纳洛酮、吸氧、对症处理， 5%+地米。
优化喹诺酮类的给药方案
Cmax/M IC
PK
Cmax/M IC
PD
ADR
(1)PD是浓度依赖性，一天一次给药PD﹥多次给药；
(2)ADR （中枢）是浓度依赖性，一天一次给药中枢 毒 性﹥多次给药方案应根据病人耐受性而定。
2、碳青霉烯类（β-内酰胺类）
机理：亚胺培南抑制GABA神经元
表现：中枢神经兴奋不良反应，如头昏、 抽搐、肌痉挛及精神症状，
在异烟肼消除过程中，中国人主要为快乙酰 化型，慢乙酰化者只占10～20%，而快乙酰化 者较易产生肝毒性反应。
服药期间饮酒可使肝毒性增加 50岁以上患者肝损害发生率增加
对氨基水杨酸钠与异烟肼同服，由于两 者都是乙酰化酶的底物，前者能减少后者的 乙酰化，增加其血药浓度。
吡嗪酰胺是异烟肼的类似物，两者间存在 相似的分子结构，所以两者可能具有共同的 肝损害机理。
合理用药，提高药物不良反 应防范意识，降低医疗风险
第一部分：抗菌药物不良反应的防治 第二部分：从用药纠纷谈合理用药
药学部 陈金月
第一部分： 抗菌药物不良反应的防治
药物不良反应定义： 使用合格药品，正常用法用量，出现的与 用药目的无关的或意外的有害反应。
一、抗菌药物常见不良反应分类比较
抗菌药物
青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 氨基糖苷类 氯霉素类 大环内酯类 四环素类 唑类抗真菌类药 两性霉素B
3、防治
①优化给药方案，降低耳肾毒性
一天一次给药，肾毒性≦多次给药
②加强监测、预防耳肾毒性的发生 监测高频听力损害；监测前庭毒性； 监测肾功能；监测血药浓度。
（三）氟喹诺酮类和β-内酰胺类的中枢反应
1、氟喹诺酮 机理：氟喹诺酮与细胞内抑制神经元的GABA受体相结合，
从而阻滞GABA而导致中枢神经兴奋， 表现：失眠、幻觉和惊厥，呈剂量依赖性.依诺沙星、诺氟沙星 和环丙沙星等反应较强，司帕沙星、佳替沙星、氧氟沙星和左氧 氟沙星等不良反应较弱，静脉给药更易发生。 治疗：中枢不良反应可给苯二氮卓类药物，并停用氟喹诺酮类。
3.停用碳青霉烯类。
(四)异烟肼的神经系统反应
维生素B6磷酸酯是谷氨酸脱羟酶的辅酶， 由于异烟肼具有拮抗维生素B6的作用，所 以产生一系列临床症状。
神经系统ADR的防治： 预防10～50mg/天，治疗周围神经炎的剂
量为50mg tid
（五）异烟肼引发的肝损伤
该药在肝和小肠中代谢为乙酰异烟肼，为 肝毒性代谢产物。
利福平 喹诺酮类
B型不良反应 变态反应 ★++++ +
+ + + +
+ + +
肝毒性
+ + ★ ++ +
A型不良反应 肾毒性 血溶毒性
+ ++ ++
★+++
神经毒性 + + ++
★++++
++++ ++
注：++++ ：ADR发生率较高； +：ADR发生率较少或偶见； ★：表示严重程度，有时可引起死亡
2.肾毒性
氨基糖苷类与肾小管的刷边膜磷脂肌易于结合， 局部组织尤其是肾皮质内有远较血浓度为高的药 物积聚，有的品种T1/2可长达100h以上；
肾毒性与药物积聚量成正比； 积聚药物直接损伤肾小管上皮细胞，严重时肾小
管坏死、急性肾功能衰竭； 老年人、脱水者、两种以上肾毒性药物联用尤易
发生； 庆大霉素较阿米卡星更易引起肾毒性。
二、抗菌药物常见A型ADR的防治
（一）概述 1.毒性反应
抗菌药物的A型反应与剂量和疗程相 关，一般可以预测，其个体差异较B型反 应少，可在停药后消除。
毒性反应的种类较多，如：肾毒性、 神经毒性、肝毒性、血液毒性、心脏毒 性、凝血机制异常和胃肠道反应等。
2.继发反应
抗菌药物抗菌作用之后的不良后果，多 与药理作用相关。
有些头孢菌素含甲硫四氮唑侧链，可抑制肝
细胞线粒体内的乙醛脱氢酶活性，阻断乙醛进一
步氧化代谢，导致乙醛中毒，称“双硫仑”样反
应。
抑制
乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶
甲硫四氮唑侧链
乙醇
乙醛
醋酸
二氧化碳 +
水
引起“双硫仑”样反应的药物有：
头孢美唑、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮及其含酶抑制剂、 头孢孟多、头孢替地、拉氧头孢、头孢尼西、头孢替安、头孢 米诺。
剂量：主要发生在每日用量2g以上的病 人。
程度差异：帕尼培南较亚胺培南低，美罗 培南最低，美国FDA批准罗培南治疗脑膜 炎。
防治：
1.优化碳青霉烯的给药方案
为时间依赖性抗菌药物，疗效取决于用药次 数， 每天. 多次给药＞每天一次给药。
中枢不良反应与药物浓度相关，每天多次给药＜每 天一次给药。
2.出现抽搐等中枢系统症状时，可给予苯妥英或苯二 氮卓类药物。
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺常联合使用， 肝损害发生率增加，更应定期监测肝功能。
（六）β-内酰胺类的血液不良反应
1. 由于抗菌作用，抑制肠道菌丛，造成vk合成障碍， 可用Vk防治。经胆汁排泄更易发生。
2. 3-硫甲基四氮唑侧链拮抗Vk,影响凝血酶原合成。 如：头孢盂多、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢米诺、 拉氧头孢等。
3. 血小板功能障碍 7位羟基使ADP诱导的血小板聚集功能障碍，如： 拉氧头孢。
4、第三代头孢菌素引起出血的药动学因素
头孢哌酮 头孢唑肟
胆汁中排泄 尿中排泄
头孢曲松钠
体内代谢
头孢噻肟Байду номын сангаас
经胆汁消除对肠道菌群的影响
第三代头孢菌群类的胆汁浓度、对粪便菌 丛的影响和引起血凝血酶原过少症的倾向
药物
胆汁浓度 （mg/L）
头孢噻肟 头孢唑肟 拉氧头孢
头孢哌酮
头孢他啶 头孢曲松
34～82 11～70 38～65 400～
6000
5～45 25～4366
对粪便菌丛的影响
需氧菌 厌氧菌
++
0
++
0
+++
+++
++++ ++++
+++ ++++
0 +++
血凝血酶 原过少症
无 无 有
有
无 无
（七）头孢菌素的“二硫仑“样不良反 应