三代双膦酸盐的研究与发展

依班膦酸 6 mg
(Body 2003)
依班膦酸 50 mg
(Body 2004)
口服氯曲膦酸 1,600 mg
(Kristensen 1999) (Paterson 1993) (Tubiana-Hulin 2001)
0.69 31% 0.83 0.92 17% 8%
.03
0
0.2
0.4
0.6
0.8
3.5
2.5
2.0
1.5
1.5 基线 第 1周 第 2周 第 3周 第 4周 1.0 基线 第 1周 第 2周 第 3周 第 4周
Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 4895-900
其他双膦酸盐治疗失败后， 换用唑来膦酸减少报告的疼痛部位
3.4
报告的疼痛位点的数量
®
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.
三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较 （BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）
唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强
小结
• 随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗 骨吸收活性不断增强。
唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生
至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者
中位时间: 唑来膦酸 4 mg = 376 天 帕米膦酸二钠 = 356 天
未发生骨相关事件(SREs)的 患者比例％
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50
主要疗效终点： 唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低SRE发生率
1.2
1.1
1
唑来膦酸组 安慰剂组
SRE发生率，次/年
P=NS
100 150 200 250 300 350 400 450 500
开始治疗后的时间 (日)
Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
多事件分析---唑来膦酸显著降低乳腺癌患 者骨相关事件(SREs) 发生危险达 20%
唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险比 P值 危险降低
011
039
主要终点：减少或预防发生骨相关事件 (SREs) 的患者比例
Rosen LS, et al. Cancer J, 2001; 7: 377-87 Rosen LS, et al. Lung Cancer, 2001; 34(suppl 1): 67. Abstract Saad F.etal. Presented at the SUO meeting. Abstract
Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据
多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
n = 114 唑来膦酸 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月
随机 分组 （ n=228
）
n = 114
安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月
– 接受唑来膦酸治疗： 4 mg/月，共3个月
来自百度文库
– 研究终点：BPI评分； 生活质量；骨标记物
• 结果
– 疼痛显著改善 (P < 0.001)
– 13 (41.9%) 例患者疼痛缓解
– 尿氨基末端肽水平与基线比较显著降低 (P = .028)
Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 4895-900
– 抗骨吸收活性弱； – 需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量； – 长期使用导致骨软化。
Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264
双膦酸盐的研发方向
• 抗骨吸收活性更强； • 剂量更小，不良反应更少； • 给药更方便。
双膦酸盐的发展进程
• 第一代：不含氮双膦酸盐
– 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸
• 第二代：含氮双膦酸盐
– 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸
• 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：
– 利塞膦酸、唑来膦酸
T. John Martin,et al.Bisphosphonates –mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:130–2
3.0
2.6 2.2
± 1.96*SE ± 1.00*SE 平均
1.8 1.4 1.0 0.6
基线
Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.
4周
8周
换用唑来膦酸显著降低NTX水平
40
NTX水平变化（% ）
20
0
-20 -40 -60
-80
基线
体外相对抑制强度
103
伊班膦酸盐
氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍
102
氯屈膦酸盐
10
1
帕米膦酸盐
100
10 0
羟乙二膦酸盐
10 1 10 2 10 3 10 4
R=0.97 10 5 10 6
高钙血症小鼠体内相对抑制强度
Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51
P值 .004
200
250
300
350
400
开始用药后的时间，天
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低骨并发症危险达41%
降低风险
P值
.59
41%
.001
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2 1.4
1.6
1.8
2
相关风险
有利于唑来膦酸
有利于安慰剂
*Andersen-Gill多事件分析 #采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验
第一周
第二周
第三周
第四周
第八周
NTX=尿氨基末端肽
Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.
国际专家组对双膦酸盐治疗失败患者的建议
• 在癌症进展期内，在使用口服双膦酸盐或者帕米 膦酸二钠的情况下，患者仍然出现骨转移病灶的 持续进展和疼痛时，应考虑改用第三代双膦酸盐， 这有可能改善对于疼痛症状的控制。
(95%可信区间)
0.799
乳腺癌患者
(n = 1,130)
20%
0.025
所有患者 (n =1,648)
0.841
16%
0.030
有利于唑来膦酸 0 1.6 0.2 1.8 0.4 2 0.6
有利于帕米膦酸二钠 0.8 1 1.2 1.4
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
*
36
*
40
*
44
48
*
52
*P < .05.
自研究开始的时间，周
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛
需要骨放疗的患者比例
0.5 0.41
0.4 0.3 0.2 0.1 0
P = NS
∆ 61%
0.16
唑来膦酸 (n = 114)
安慰剂 (n = 113)
双膦酸盐的化学结构的演变 与活性的关系
双膦酸盐的化学结构决定活性强度
OH R1 OH
O
P
C
P
O
OH
R2
OH
• P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构
• 侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强 • R2——决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性
T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:130–2 Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
17.7
P = NS
与基线相比 镇痛评分的变化平均值
患者。％
8.8
唑来膦酸 (n=114)
安慰剂 (n = 113)
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
结论
• 唑来膦酸显著减少东方（日本）乳腺癌骨转移女
性患者骨相关事件的发生 • 唑来膦酸可显著缓解骨痛 • 唑来膦酸耐受性良好，安全性与安慰剂相似
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
全部
与安慰剂相比结果
Pavlakis N, et al. Cochrane Database Rev, 2005 Syst;
21%
< .00001
即使其他双膦酸盐治疗失败，换用Zol仍可获益
• 研究设计
– 接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关事件 (SRE)或出现骨转移进展的患者
M. Aapro，et al. Annals of Oncology 19: 420–432, 2008
三代双膦酸盐适应症的比较
唑来膦酸治疗骨转移的临床研究结果
研究
010
患者
乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移 n=1,648 肺癌骨转移和其它实体瘤 n=773 前列腺癌骨转移 n=643
研究结果
有效预防乳腺癌骨相关事件 （SREs） 唯一被证实可有效延缓和预 防肺癌和其它实体瘤的骨相 关事件 唯一被证实可有效延缓和预 防前列腺癌骨相关事件
双膦酸盐的结构和种类
OH O P R1 OH C P O
OH
R2 OH
R1 OH Cl H OH
R2 – CH3 – Cl –S– – Cl –(CH2)2 – NH2
相对 强度 1
依替膦酸盐 氯屈膦酸盐 替鲁膦酸盐 帕米膦酸盐
no N
10 10 100
阿仑膦酸盐
利塞膦酸盐 伊班膦酸盐 唑来膦酸 OH
OH
H
–(CH2)3 – NH2
–CH2 – (CH2)2-N-(CH2)4-CH3
N
1,000
5,000
N
10,000 100,000
CH3
OH
–N N
择泰®具有独特的化学结构
• 独特的化学结构是择泰 强效、安全的基础
• 杂环、含氮双膦酸盐
–一个核心双膦酸盐基团 –一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位臵的氮原子
从010研究中得出的结论
• 唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs） –明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）
的发生
–显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR） –多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险 达20% • 唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
荟萃分析显示唑来膦酸在乳腺癌的优越性
风险降低 唑来膦酸 4 mg
(Kohno 2005)
P值 .001 < .001 .04 .08
0.59 0.77 0.82 0.86
41%
23% 18% 14%
帕米膦酸 90 mg
(Aredia protocols 18 & 19)
0.8
∆ 43%
0.63
RR:0.57
0.6
0.4 0.2
0
全部患者
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例
P = .003
60 50 40 30 20 10 0
(N = 113) 安慰剂 4mg (N = 114) 唑来膦酸
29.8
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分
唑来膦酸 0.8 0.6 安慰剂
增加骨痛
较基线变化的平均值
0.4 0.2 0.0 -0.2
减轻骨痛
-0.4 -0.6 -0.8 -1.0
* *
0 2 4 8
* *
12 16
* *
20
*
*
24
*
28 32
三代双膦酸盐的研究与发展
1
目录
• 双膦酸盐的发展方向
• 双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系 • 双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求 • 双膦酸盐的临床疗效的发展
• 三代双膦酸盐适应症的比较
双膦酸盐的发展方向
依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐
• 1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、 恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病 • 不足：
其他双膦酸盐治疗失败后， 换用唑来膦酸治疗显著减轻疼痛
经过8周的治疗，唑来膦酸显著降低剧烈疼痛和平均疼痛指数
6.5 ± 1.96*SE ± 1.00*SE 平均 5.5 5.0 4.5 ± 1.96*SE ± 1.00*SE 平均
5.5 最严重疼痛评分
4.5
平均疼痛评分
4.0
3.5 3.0 2.5
∆ 39%
49.6
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著推迟首次SRE发生
1.0 0.9 未发生SRE的患者比例（％） 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4
0.3 0.2
0.1 0 0 50 100 150
唑来膦酸 4 mg 安慰剂
中位时间 天 NR 360