肝胆疾病的生物化学诊断

第九章肝胆疾病的生物化学诊断

肝脏是人体内最大的多功能实质性器官，重约1.2～1.5Kg（成人），它几乎参与体内一切物质的代谢，不仅在糖类、脂类、蛋白质、维生素和激素等物质代谢中有重要作用，而且还具有分泌、排泄和生物转化等重要功能，同时还具有调节机体血容量、维持体液平衡和免疫吞噬等作用。

第一节肝脏的解剖结构特点及其生物化学功能

肝脏的重要而复杂的代谢功能与肝脏的解剖结构特点密切相关，并已成为临床实验室肝功能检查的生物化学基础。

一、肝脏的解剖结构特点

肝脏有丰富的血管网，接受门静脉和肝动脉的双重血液供应，且有肝静脉和胆道系统出肝；在形态结构和化学组成上也有着与其特殊功能相适应的特点：①细胞表面有大量的微绒毛，增大了与血窦的接触面，有利于物质的转运；②细胞膜具有较高的通透性，为肝细胞内外的物质交换提供了重要的通道；③细胞内线粒体丰富，为肝细胞代谢提供能量保证；④细胞有丰富的粗面内质网、滑面内质网和高尔基复合体等，为各种蛋白质和酶的合成、药物和毒物等的生物转化以及物质的分泌排泄提供了场所；⑤肝细胞含有繁多的酶系，且有些酶是唯肝独有或其他组织含量极少的，为肝细胞进行众多物质代谢与加工提供了有利条件。

二、肝脏的生物化学

肝脏执行着人体生命活动所必需的生理功能。主要包括：①接受来自消化道吸收的各种物质，并进行加工和储存。②合成除γ-球蛋白以外的几乎所有的血浆蛋白质。③合成并分泌胆汁酸，调节胆固醇代谢并促进脂肪的吸收。④加工处理体内产生（如氨、胆红素等）和外界进入（如药物、毒物、致癌物等）的非营养物质，保护机体免遭侵害（详见第二节）。⑤肝脏也是多种激素（如甲状腺素、类固醇激素等）在发挥调节作用后降解的主要部位，籍此可调节血浆激素水平，这一此过程称激素的灭活。

三、肝细胞损伤时的代谢改变

（一）蛋白质代谢变化

肝脏在蛋白质代谢中的作用主要表现为：①能合成和分泌血浆蛋白质。除γ-球蛋白外，几乎所有的血浆蛋白质均来自肝脏。②转化和分解氨基酸。除支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）外，其余氨基酸尤其是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸等芳香族氨基酸主要在肝内代谢，调整血液中的氨基酸比例。③合成尿素以解氨毒。由于肝脏的储备能力及蛋白质的半衰期相对较长，故在急性肝损害时，血浆蛋白质浓度变化不大；而在慢性肝病时血浆清蛋白降低，γ-球蛋白升高，出现清蛋

白与球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。晚期肝病患者，尿素合成能力低下，血浆尿素水平呈低值；血氨增高，成为肝性脑病（肝昏迷）的诱因；血中氨基酸平衡紊乱，表现为支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。

（二）糖代谢变化

肝脏是调节血糖浓度的主要器官。通过糖原的合成与分解、糖异生和其他单糖的转化等来维持血糖浓度的恒定；同时，也是人体内糖转化成脂肪、胆固醇及磷脂等的主要场所。肝脏疾病时以多种途径影响糖的代谢，主要表现为磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常，血中丙酮酸含量可显著上升，血糖浓度难以维持正常水平，进食后易出现一时性高血糖，空腹时又易出现低血糖，糖耐糖曲线异常。目前，半乳糖代谢是肝脏特有的，因此，半乳糖清除率检测可反映肝脏代谢能力，一般用于测定肝血流。

（三）脂类代谢变化

肝脏在脂类的消化、吸收、运输、合成及分解等过程中均起重要作用。在肝细胞损伤时，肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，过多的脂肪在肝细胞内沉积而形成脂肪肝。在某些慢性肝损伤，由于糖代谢障碍而引起脂肪动员增加，导致酮血症。在肝功能障碍时，往往会表现出血浆胆固醇酯/胆固醇的比值下降及血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白（LDL）积累。在慢性肝内外胆汁郁积病人，血胆固醇和磷脂明显增高，可出现异常的Lp-X。胆汁排泄障碍可引起脂类消化吸收不良。

第二节肝脏的生物转化作用

一、生物转化的概述

（一）概念

将来自体内外非营养物质经过种种在体内的代谢转变过程称为生物转化（biotransformation）。肝脏是生物转化的主要器官。

（二）生物转化的类型

按其化学反应的性质概括为两相反应：氧化、还原、水解为第一相反应；结合反应为第二相反应。分别在细胞的不同部位进行。

1.第一相反应—氧化、还原、水解反应

（1）氧化反应:肝细胞微粒体、线粒体及胞液中均含有参与生物转化的不同氧化酶系，包括加单氧酶系、胺氧化酶系、脱氢酶系。

（2）还原反应:肝细胞中生物转化的还原反应主要有硝基还原酶和偶氮还原酶所催化的两类反应。两者均为黄素蛋白酶类，由NADPH供氢，还原产物为胺类。

（3）水解反应:肝细胞微粒体和胞液中含有各种水解酶类，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，可将酯类、酰胺类和糖苷类化合物水解，以减低或消除其生物学活性。

2.第二相反应—结合反应结合反应是体内最重要的生物转化方式，是指具有较弱的极性基团或经第一相反应后，仍具有较弱极性基团的物质，可与肝内一些极性强、水溶性大的小分子物质结合，进一步增加其极性或水溶性，以利通过胆管或肾脏排出；同时也掩盖了作用物上原有的功能基团，使它们的生物活性、分子大小以及溶解度等发生改变。

（三）生物转化的特点

1.连续性一种物质的生物转化常需进行几种化学反应。

2.多样性同一类物质可因结构的差异而经历不同类型的生物转化反应，甚至同一物质经不同的生物转化途径而产生不同的转化产物。

3.解毒和致毒的双重性一种物质经生物转化后，其毒性可能减弱（解毒），也可能增强（致毒）。

二、致癌物质的生物转化

探讨致癌物生物转化的规律，对于阐明化学致癌的机理及预防和治疗癌症都有重要意义。

三、药物的生物转化

药物的生物转化主要在肝脏进行，以肝细胞微粒体为主，其次是细胞可溶性部分，也有少数在线粒体内进行。也有在肝外进行的（如肺、肾和肠粘膜等）。代谢转化包括第一相反应和第二相反应。经过生物转化后，有的失去活性，有的药理活性不变，有的则变成了毒性较强的物质。

第三节胆红素与胆汁酸代谢及其异常

胆红素和胆汁酸是胆汁中的主要化学成分，分别由含血红素的蛋白质（主要是血红蛋白）和胆固醇在肝细胞内经过复杂的化学反应代谢转变而来，并随胆汁分泌排泄。它们代谢的调节是肝脏的主要功能，其代谢的变化通常反映肝功能的状态。

一、胆红素代谢及其异常

（一）胆红素的正常代谢

1.胆红素的来源正常成人每天可生成250～300mg胆红素。其来源有①衰老红细胞破坏、降解：由血红蛋白分子中的辅基--血红素，在肝、脾和骨髓等网状内皮系统内降解而产生胆红素，约占人体胆红素总量的80%，称主流胆红素；②无效红细胞生成：即在造血过程中，骨髓内作为造血原料的血红蛋白或血红素，在未成为成熟红细胞成份之前有少量分解而形成；③其他含血红素辅基的蛋白质分解：如肌红蛋白、细胞色素和过氧化物酶等降解产生，后两者来源约占20%，称分流胆红素。

2.胆红素生成血红素在微粒体血红素加单氧酶作用下，使血红素铁卟啉环上的α-甲炔基