泛耐药菌感染的诊治策略

XDR铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌常由多种耐药机制共同作用导致
XDR铜绿假单胞菌耐药机制包括产生多 种β-内酰胺酶尤其是碳青霉烯酶、外排 泵高表达、靶位改变和外膜蛋白改变， 其生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感 性也有重要影响。
β-内酰胺酶 多重耐药 外排泵 拓扑异构酶 和促旋酶基 因突变
嗜麦芽窄食单胞菌具有多种位于染色体、 质粒、转座子、整合子的耐药机制。
MDR XDR PDR
对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感
3
Magiorakos AP,et al.Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3)268-81.
XDR是当前抗感染领域最棘手的问题
细菌耐药性已成为影响人类健康的一个主要威胁之一
XDR感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷及/或长期反复使用广谱抗 菌药患者，临床预后差。 因而，XDR感染的诊治已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题。
表型检测 分子生物学 检测
XDR鲍曼不动杆菌和肠杆菌科细菌的耐药机制主要是产碳青霉烯酶
鲍曼不动杆菌耐药机制非常复杂，通常同时具有多种耐药机制，包括表达多种β内酰胺酶、膜通透性降低和外排泵表达升高1，其XDR表型主要由碳青霉烯酶导致。
XDR肠杆菌科细菌主要由产碳青霉烯酶导致3-6，菌株可同时具有或不具有超广谱 β-内酰胺酶（ESBLs）3, 6、AmpC β-内酰胺酶、外排泵5、膜孔道蛋白突变3等耐 药机制。
1.汪复等. 中国感染与化疗杂志,2013,13(5):321-330.
耐药率
2.胡付品等. 中国感染与化疗杂志,2012,12(5):321-29.
我国2005-2012年CHINET监测耐药菌检出情况(续)
监测还发现，XDR-GNB在部分医院中有相对集中的趋势 例如XDR-鲍曼不动杆菌主要分布于重症监护病房或烧伤病房
70.6
100 100 97.9 100 100 100 33.3 48 67.9 53.7 62.1
55.6
100 100 50 100 100 100 9.1 90.0 0 12.5
碳青霉烯类抗生素耐药菌往往对临床常用的抗菌药呈现耐药。
胡付品、朱德妹、汪复等. 中国感染与化疗杂志,2013,13(1):1-7.
– 包括产生多种β-内酰胺酶、多重耐药外排泵、与 磺胺类耐药相关的I类整合子及ISCR元件、多重 耐药葡萄糖磷酸变位酶（SpgM）、外膜通透性 降低、与喹诺酮类相关的SmQnr决定簇、拓扑异 构酶和促旋酶基因突变等。
磺胺类耐 药相关的I 类整合子
喹诺酮类相 关SmQnr 决定簇
外膜通透 性降低 多重耐药 葡萄糖磷 酸变位酶
刘又宁, 等. 中华结核与呼吸杂志 2012; 35(10): 739-746.
全身麻醉、入住ICU及前期多种抗菌药物的使用
XDR铜绿假单胞菌感染的临床特征
铜绿假单胞菌感染 常见感染类型 临床特征
肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染及 尿路感染等
COPD、感染前住院时间长、机械通气、病情危重 （APACHEII评分>16分）、不合理的单药抗菌药物 使用等 有研究指示氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿假 单胞菌感染的独立危险因素
XDR鲍曼不动杆菌 （ XDR Acinetobacter baumannii ）
XDR铜绿假单胞菌 （ XDR Pseudomonas aeruginosa ） XDR嗜麦芽窄食单胞菌 （ XDR Stenotrophomonas
maltophilia ）
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碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌往往呈现广泛耐药
1.Zavascki AP, et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2010,8(1):71-93. 2.Alvarez-Ortega C, et al. Virulence, 2011,2(2):144-6. 3.Sanchez MB,et al. Future Microbiol,2009,4(6):655-60. 4.Brooke JS. Clin Microbiol Rev,2012,25(1):2-41.
如何区分感染和定植
尤其对于呼吸道标本分离的细菌
存在细菌感染的炎症反应； 有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现； 宿主因素：包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物 使用、侵入性检查和治疗、感染发生时所处病房的耐药 菌流行病学、其他与发病相关的危险因素如机械通气时 间等； 合格的呼吸道标本涂片、培养结果： 推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定 量培养，反复多次培养。
XDR肠杆菌科细菌感染的临床特征
肠杆菌科细菌感染
临床特征
常见菌种 常见感染类型
肺炎克雷伯菌最常见，其次为大肠埃希菌等 肺部感染、尿路感染、血流感染及皮肤软组织感染等 病人原发病情危重、以往抗菌药的使用、入住ICU、实质脏 器或血液移植、外科手术及导管、引流管留置等。XDR肠杆 菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在 院内的传播，有部分携带菌可造成临床感染
导致革兰阴性杆菌广泛耐药的的危险因素主要是长 期的抗生素暴露，尤其是使用超广谱抗菌药物。
多变量分析：Baidu Nhomakorabea
一项病例对照研究，纳入2007年至2012年16个ICU病房的 XDR-GNB感染患者，病例组103例，对照组195例，探讨 XDR-GNB感染的危险因素。
Patel SJ,et al. Am J Infect Control.2014 Apr 8.
对于耐药菌抗菌治疗总体原则
感染病原菌及其敏
感性
感染部位及感染的 严重程度
患者病理生理状况 和抗菌药物的作用 特点。
XDR-GNB感染的抗菌治疗原则
1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜 麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植
6.尽可能消除感染的危险因 素，积极处理原发疾病
84.7
100 100 94.1 100 83.2 100 52.6 37.0 72.1 79.4 76.7
90.0
100 100 96.7 100 88.0 100 62.6 31.9 70.0 83.5 79.8
72.2
100 100 100 87.8 87.8 100 28.1 36.4 91.9 88.6 77.0
碳青霉烯耐药菌（CR）等同于XDR
CRE通常对多数其他抗菌药耐药，绝大多数CRE为XDR菌株。
CRE基本等同于XDR肠杆菌科细菌。
CR
≈
XDR
XDR感染诊治与防控专家共识.2014.
XDR-GNB感染的临床检测
细菌的某些特殊耐药机制对于是否为XDR菌株有一定的预测作用 例如：产生碳青霉烯酶检测是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的主 要机制，可对碳青霉烯酶进行检测
泛耐药菌感染的诊治策略
流行病学
XDR-GNB感染抗菌治疗
医院感染防控
MDR/XDR定义
欧洲疾病预防控制中心（ECDC）和美国疾病控制与预防中心（CDC）对耐药菌的定义： (耐药是获得性耐药，不包括天然耐药)
多重耐药 multi-drug resistance（MDR） 对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介） 在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药 广泛耐药 extremely-drug resistance（XDR） 除1~2类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对 所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同MDR） 全耐药 pan-drug resistance（PDR）
感染危险因素
1.XDR感染诊治与防控专家共识.2014.
2.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识
XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床特征
2004年台湾一家医院分离到17株对所有抗菌药耐药的PDR嗜麦芽窄食单胞菌，替加环素、 SMZco及左氧氟沙星的MIC范围分别为4~32、8~32及16~64 mg/L。7株为感染（6 例肺炎，1例胆管感染），10株为寄殖株。12株耐药菌在分离到PDR之前曾分离到非PDR 菌株，提示耐药性是通过抗菌药的治疗筛选出来的。PDR株感染病例的死亡率高于寄殖株
感染危险因素
XDR感染诊治与防控专家共识.2014.
XDR不动杆菌感染的临床特征
不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在ICU病房有机械通气的患者 国内近期的一项HAP流调显示，不动杆菌属为HAP的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类
耐药为76.8%。
其他感染类型
鲍曼不动杆菌血流感染 鲍曼不动杆菌皮肤软组织 感染 鲍曼不动杆菌中枢神经系 统感染
β-内酰胺酶 OXA类酶 金属酶
– – – – – – NDM IMP VIM NDM型碳青霉烯酶 KPC型碳青霉烯酶 GES型碳青霉烯酶
酶
膜
膜通透性降低 外排泵表达升高
Ambler A类酶
1.Peleg AY,et al. Clin Microbiol Rev,2008,21(3):538-82. 2.Zarrilli R,et al. Int J Antimicrob Agents,2013,41(1):11-9. 3.Clancy CJ, et al. Am J Transplant, 2013,13(10):2619-33. 4.Li B, et al. PLoS One, 2012,7(7):e42280. 5.Naparstek L, et al. J Hosp Infect, 2012,81(1):15-9. 6.Toth A, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2010,29(7):765-9.
临床特征
鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺及腹腔感染，以及留置导管感染等。血 培养鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶 多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并有水接触史者 多见 除来源于手术等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼吸机亦是重要 传播途径
MDR/XDR鲍曼不动杆菌感染的 危险因素
我国2005-2012年CHINET监测耐药菌检出情况
根据中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示：
2012年，CR鲍曼不动杆菌检出率为61.4%；CR铜绿假单胞检出率为27.1%；CR肺炎克雷伯菌检出率为10.8% 。
值得注意的是，近年来CR鲍曼不动杆菌检出率从39%（2005年）显著上升至61.4%（2012年）。CR肺 炎克雷伯菌检出率从0.6%（2005年）显著上升至10.8%（2012年）。
2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物
治疗原则
5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌 药物的剂量应作适当调整
均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑 菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点 的抗菌药，大剂量联合治疗
3.联合用药，XDR-GNB感染 常需联合使用抗菌药
4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂 量、延长某些抗菌药的滴注时间
重症监护病房 烧伤病房
美国2006-2012年SENTRY监测耐药菌检出情况
根据美国SENTRY细菌耐药性监测网数据显示： XDR-肠杆菌科细菌耐药率从2006年0.5%上升至2012年1.5%（P＜0.001）
流行病学
MDR/XDR-GNB感染抗菌治疗
医院感染防控
MDR/XDR-GNB感染的危险因素主要是超广谱抗生素暴露
2010年CHINET监测分离670株CRE耐药率分析（%）
总耐药率 阿莫西林 哌拉西林 100 100 克雷伯菌属 100 100 大肠埃希菌 100 100 肠杆菌属 100 100 沙门氏菌属 100 100
头孢哌酮舒巴坦
头孢唑啉 头孢呋辛 头孢他啶 头孢噻肟 头孢吡肟 厄他培南 阿米卡星 米诺环素 甲氨苄啶-磺胺甲噁唑 环丙沙星 庆大霉素
Centers for Disease Control and Prevention. Antimicrobial resistance threats in the United States, 2013.
4
常见XDR革兰阴性菌种类
XDR肠杆菌科细菌 （ XDR Enterobacteriaceae ）
多重耐药革兰氏阴性菌感染病原微生物学诊断 1.各感染部位的病原微生物学诊断必须依靠细菌学的涂片 镜检或培养和药敏测定。 2.临床采集各类标本时均应当遵循规范、避免污染。 3.符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液培养 到的细菌对感染具有诊断价值。 4.呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液（如胸水、 腹水等）分离到的细菌不能作为感染的确诊依据，需结合 临床进行判断。