高等药物化学---环结构的交换ppt

N
N
S
H
H
HO
NH
HO
-
N NS
H NH
呋喃并色酮裂解得到的苯并吡喃 型和苯并呋喃型的心脏病药物
O OMe
O
O
OMe
O
N OO
O
O
O
-
I
O O
n-Bu I
N
O
3. 分裂变换法
通常以多环化合物为起点， 进行逐步的 结构简化（分子脱衣舞）
-
H3CO2C O
O
H2N N
O O
N
-
O N
O
多巴胺受体激动药
与母体化合物比没有了抗组胺作用， 临 床上除上述作用外，还具有抗抑郁药和 镇痛药的作用
-
O N nefopam
CH3
O
O
N diphenhydramine
N orphenadrine
-
苯基保泰松的各种环变换
O
n-C5H11
N NO
O
n-C4H9
N NO
O
n-C4H9
HN NO
O
n-C4H9
N NO
-
第三种是：连接变换法， 就是引入新环 的方法， 固定原化合物的结构， 使其具 有准确的构象
-
2 类似物变换法
2.1 用开环的方法将环状化合物转变成开 环化合物
开环衍生物在体内代谢酶的作用下氧化 或脱水， 再次形成环状化合物
开环化合物在体内不发生环化，但是和 环状化合物具有类似的结构
-
Cl NH H
N
N S
HN
O
-
N
O
N
N
-
N
O
N
N (CH2)n
Me O Me O
O n-OPro Me O
O
NH
O
NH
NH2
NH2
NH2
-
M胆碱部分激动药
O
N
N
O
N
N
O
N
N
-
CLOPROSTENOL
HO HO
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COOH O OH
Cl
OH OH
COOH O OH
Cl
扩环后活性降低
-
2.3.2 环系的重新组合
1， 简单的环转换为螺环， 双环或三环 体系
2. 苯并化合物的裂解， 往往能提高其溶 解度
-
HO H
HO O
HO
HO
e s tra d io l
bisdehydrodoisynolic acid
OH
O
OH
HO a lle n e s tro l
HO
-
d ie th y ls tilb e s tro l
可乐定的开环衍生物：与可乐定具有相 似的药理作用， 但强度为1/30~1/100
H2N
HO O N H
HO N O
N H
-
烟碱的闭环衍生物
H
N H
N
CH3
-
N H
N
CH3
β-阻断剂的环状衍生物
OH
H
O
N
2
1
O
OH
N
OH O
NH2
O
O
O
NC
OH
OH N
NO
-
环状化合物具有强烈的作用 下一个， 只具有降压作用
-
环状二苯胺醇
Nefopam是新型中枢性骨骼肌松药物的 代表
环结构的交换
-
1 引言
含有环系的活性化合物，可以用多种方 法进行修饰， 如环的扩大， 缩小，开环 和闭环或消除环体系
同样在非环状化合物也可以被环化
-
通常在药物化学研究中， 比较常用的环 变换的方法有：
第一种：不影响原化合物环体系部分的 整体复杂性
第二种：分裂变换法：对原化合物进行 逐步结构优化， 目的是确定产生生理活 性所必须的最小结构单元
NN H
Cl NH H
NN
N NH2
N NH2
proguanlil
cycloguanil
氯胍的活性代谢物CYCLOGUANIL -
O O
O OK OH
HH O
HH O
无活性的孕烯烯丙酸钾在体内环化形成孕烯丙 酯（利尿）
-
二乙基己烯雌酚 （DIETHYLSTILBESTROL）：通常认为 拟环状化合物理论是为了解释双脱氢道 益氏酸（bisdehydro-doisynolic acid）， allenoestrol和二乙基己烯雌酚等化合物 的雌性激素样作用而设计的， 他们和天 然激素雌二醇（estradiol）非常相似
CN N
O IC50=0.09
-
2.2.2 芳环丙酸型镇痛消炎药
-
O COOH
O COOH
OX
COOH
O
O
COOH
X=O,S,SO,SO2
酮基布洛芬的闭环产物
-
2.2.3 环状多巴胺
NH2
NH2
HO OH
HO OH
NH2 HO
NH2
HO
HO
OH -
GABA受体激动药
H2N O HO O
H2N
可治疗精神分裂症， 引入甲硫基甲基， 并不提高效果
S
N
N H
N OH
-
S N OH
CCK受体拮抗药
N N HN
N H O
NO
O
N
H
N
NH
OH N
-
4， 连续变换法
连续变换法的目的是设计比原来化合物 的结构更为复杂的化合物。
一般通过形成引入附加环的方式， 限制 化合物的分子自由度， 使其具有更特定 的构象
不足是可能引入新的手性中心 开链化合物经过选择性环化后有可能得
不到活性构象
下面的例子：凝血酶抑制剂的闭环产物 比其开环化合物的活性高100倍
-
OO SN H
H N O
N O
N H2 NH
OO SN H
N O
-
N O
N H2 NH
2.2.1 取代的咪唑吡啶类对质子 泵的抑制作用
CN N
R O R=H IC50= 1.6 R=CH3 IC50=13.7
O
HO H N N
n-C4H9 O
O
n-C4H9
N NO
NN
-
2.3 其他的环变换
环的扩大与缩小
-
O
H
N
O
N
O
H
O
H
N
O
N
O
H
O R1 R2
O
H
R2
N
R1
O
N
O
H
-
H
N O
N H
AMPA 受体拮抗剂及其缩环产 物
OO
O
O
O
N N n-C4H9
O
O N N n-C4H9
N N n-C4H9
O
NH
-
O
OH
Cl
N F
H OH N
H
OH H2N
N
H
F
N
H
-
CO2H
CO2H
PO3H2
N H2N CO2H H2N CO2H H
CO2H
PO3H
N H
CO2H
-
PO3H H
H
H
N H
CO2H
PO3H H
H
H
N H
CO2H
NN N
N H
H
H
H
N H
CO2H
-
F
N HN
O CO2H
N C2H5
O
F
CO2H
-
C l H
NN
H N C l
C l H
NN
H N C l
C l H
NN
N H2 C l
-
最近的例子： Cromakalim的开环衍生物， 活性为原来是1/3
-
N
NO
N
OH
O dose mg/Kg 0.3
-
NO OH
O
1.0
2.2 用闭环的方法得到的衍生 物
闭环的化合物可以得到结构固定， 构象 固定的化合物。
3.环系的重新组合 4，环的裂解
-
H
N
N
NH2
NH
H
N
N
NH2
NH
H
N
N
NH2
NH
-
H
N
N
NH2
NH
H
N
N
NH2
NH
NH2 CO2H
NH2 CO2H
NH2 CO2H
NH2 CO2H
X
NH2 CO2H
NH2 CO2H
-
环的裂解
-
O F
O F
OH N
N N
OH N
N
-
环系的重新组合
-
N