卵巢癌靶向治疗

卵巢癌靶向治疗

全网发布：2012-07-14 07:45 发表者：宋坤2464人已访问

卵巢癌靶向治疗现状与展望

山东大学齐鲁医院（济南250012）宋坤孔北华

卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中预后最差，目前其标准治疗为肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗。手术作为卵巢癌治疗的主要模式，几十年来未有大的发展；化疗是卵巢癌最重要的辅助治疗方式，新的化疗制剂不断涌现，最新的化疗药物包括Yondelis，Canfosfamide以及Epothilones等正处于Ⅲ期临床试验中，显现出良好的治疗前景。

除了手术和化疗外，生物治疗（Biotherapy）被认为是可望治愈卵巢癌的最终方式。随着分子生物学的发展，肿瘤发生发展过程的分子机制不断被阐明，越来越多的恶性肿瘤治疗靶点得以涌现。以肿瘤细胞中特有的结构、功能区域、分子基团、生物酶以及信号转导通路为治疗位点，通过调节或阻断这些分子功能达到治疗目的的靶向治疗药物已经问世，可以实现针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，即分子靶向治疗（molecularly targeted therapy），相应的药物称为分子靶向制剂（molecularly targeted agents）。分子靶向制剂亦被称为非细胞毒性药物，具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用，对正常细胞无毒性，从而可以避免化疗毒副反应[1]。随着“转化医学”概念的提出，许多分子靶向制剂从实验室走向临床，近年来ASCO年会上最重要的发展趋势在于肿瘤分子生物学技术产品大面积进入临床研究，其中分子靶向制剂临床研究更是引人瞩目，肿瘤治疗有望进入新的里程碑时代。

肿瘤分子靶向治疗的靶点主要包括肿瘤细胞表面受体，参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子，以及癌基因、抑癌基因等。分子靶向制剂主要分为两类：单克隆抗体和小分子化合物。下面就卵巢癌分子靶向制剂最新研究进展作一综述。

一、ErbB受体家族抑制剂

与卵巢癌相关的ErbB受体主要为ErbB1(表皮生长因子受体，EGFR)和ErbB2（Her2/neu），其中以EGFR 抑制剂临床应用最广。

1、Gefitinib (吉非替尼，ZD1839)，又名Iressa(易瑞沙),是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。Ⅱ期临床研究表明单剂Gefitinib治疗复发性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）有效率为4％，对EGFR阳性患者有效率为9％，EGFR阳性与无进展生存期（PFS）正相关，治疗毒副反应可耐受但疗效有限[2]。另有报道Gefitinib联合化疗（拓扑替康）对铂类耐药型EGFR阳性的ROC治疗有效率36.4％，且毒副反应轻微；Gefitinib联合他莫西芬对难治型和耐药型ROC无效[3,4]。目前尚无关于Gefitinib的Ⅲ期临床研究报道。

2、Erlotinib（Tarceva,OSI774）：同样属于一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，为小分子化合物。Erlotinib单剂治疗EGFR阳性的ROC有效率仅为6％；Erlotinib联合卡铂＋紫杉醇作为一线治疗用于满意肿瘤细胞减灭术后患者，10/19名患者取得完全缓解，而不满意手术患者均未取得完全缓解；

Vasey报道Erlotinib＋卡铂＋多西紫杉醇一线化疗后继续Erlotinib巩固治疗，中位PFS 14.8月，中位OS 37月[5-7]。目前正在进行Ⅲ期RCT探讨Erlotinib巩固治疗对卵巢癌患者的治疗价值（EORTC-55041研究）

3、Cetuximab（C225，Erbitux) : Cetuximab（西妥昔单抗）是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，在2004年被FDA批准上市用于治疗EGFR阳性晚期结直肠癌治疗。Ⅱ期临床试验发现单剂C225治疗ROC无效；最新研究报道C225联合卡铂治疗敏感型ROC，对于EGFR阳性的患者有效率为34％；另一项Ⅱ期临床研究报道Cetuximab联合卡铂＋紫杉醇作为一线方案治疗晚期卵巢癌，初步结果显示完全缓解率达到86％[8－10]。

4、Herceptin(贺赛汀，trastuzumab)：一种抗HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗。FDA批准上市用于治疗HER-2/neu过度表达的乳腺癌。其对卵巢癌的疗效未定，GOG报道一项Ⅱ期临床试验结果，837名ROC患者肿瘤标本中HER-2/neu表达率仅为11.4％，55名阳性患者接受Herceptin单剂治疗，41名患者可用于疗效评价。患者血清中未检测出抗抗体，毒性反应轻微，但总反应率仅7.3％，中位PFS仅2个月。鉴于卵巢癌患者HER-2/neu低表达，且治疗效果不理想，Herceptin单剂用于卵巢癌治疗临床价值有限[11]。

其他erbB家族分子靶向制剂包括canertibib（CI-1033），lapatinib（GW572016）以及单抗Matuzumab （EMD7200）等，Ⅰ/Ⅱ期临床研究均未为证实对ROC具有临床治疗价值。

二、VEGF受体家族抑制剂

血管内皮生长因子（VEGF）作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程，过度表达VEGF 的癌灶微血管密度增高，患者预后差。抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。

1、Bevacizumab（贝伐单抗,Avastin）:是一种重组的人源化单克隆抗体，是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，通过与血管内皮生长因子(VEGF)竞争性结合VEGF受体(VEGFR)，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。目前贝伐单抗在大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗中取得了令人欣喜的疗效。Bevacizumab 单剂或联合化疗用于治疗卵巢癌（主要为ROC）已有多项Ⅱ期临床试验正在进行。2006年ASCO年会上有学者报道Bevacizumab单剂治疗铂类耐药型ROC有效率达到16％，与环磷酰氨联合治疗难治型卵巢癌有效率25％，目前这些研究尚未公布最终研究结果，但其中期分析表明Bevacizumab对卵巢癌具有临床应用价值[12，13]。目前正在进行2项大型Ⅲ期RCT（GOG－0281，ICON－7）研究探讨Bevacizumab 联合标准化疗方案用于卵巢癌一线化疗以及作为后继巩固化疗的疗效。

2、Sorafenib（BAY 43－9006）:Sorafenib（索拉非尼，多吉美）是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物，为小分子化合物，具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafenib对晚期肾癌及肝细胞癌疗效显著，其用于卵巢癌治疗尚处于探索阶段。Ⅱ期临床研究表明Sorafenib联合吉西他宾作为二线治疗，60.4％的患者疾病处于稳定状态，然而仅4.7％患者取得临床部分缓解，中位PFS 5.4月，中位OS为13.3个月，严重毒性反应发生率低[14，15]。目前正在进行Sorafenib联合卡铂＋紫杉醇用于ROC治疗的研究，同时Sorafenib 联合其他靶向制剂如Bevacizumab的疗效亦处于Ⅱ期临床研究阶段。