ICU抗凝药物合理应用

NOACs
(New Oral anticoagulants )
利 伐 沙 班 达 比 加 群
ACCP9 指南： 1.VTE不同抗凝治疗阶段与药物选择

对于急性DVT或PE，推荐初始注射抗凝治疗(1B)或利伐沙班。

推荐低分子肝素或磺达肝癸钠优于静脉滴注普通肝素(2C)或皮下注射 普通肝素(2B)
卒中
• 房颤(AF)可引起血栓形成，然 后移行到脑部 • AF 使发生中卒中的风险上升
深静脉血栓 (DVT)
• 是下肢深静脉中形成的血栓 • 风险因素包括: • 血管损伤 • 血流淤滞 • 血液高凝状态
急性冠脉综合症
急性冠脉综合征 (ACS) 包括不稳定 性心绞痛以及心梗MI – 凝血系统激活参与此过程
肌酐清除率 （ml/min） 达比加群酯 利伐沙班 禁用 ≤15 20≥x＞15 不推荐使用 慎用 30≥x＞20 50≥x＞30 ＞50 无需剂量调整 无需剂量调整 监测肾功 无需剂量调整
磺达肝癸钠
低分子肝素钙 （速碧林） 依诺肝素 （克赛） 华法林
禁用
预防静脉栓塞：1.5mg qd UA/NSTEMI和STEMI：无需 无需剂量调整 调整 剂量减少 25%-33%
• 8小时内，鱼精蛋白100抗肝素单位可中和低分子肝素100 AxaIU
• 8小时以上或需要再次注射鱼精蛋白时，则每100 AxaIU的依诺肝素钠需给予
鱼精蛋白50抗肝素单位 • 后12小时以上，则不需要注射鱼精蛋白
– 低分子肝素（速碧林）
• 0.6ml硫酸鱼精蛋白能中和大约950IU抗Ⅹa活性的低分子肝素
肝素类抗凝机制
内源性凝血途径 外源性凝血途径
XIIa XIa
戊糖
抗凝血酶III
VIIa
组织因子
IXa Xa ICines.Chest 1986;89;420-426
肝素类抗凝药物的作用机制示意图
普通肝素
平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
服用方便 疗效确定 价格低廉
.
影响因素多
依从性差
新型口服抗凝药(NOACs)作用机制
TF/VIIa 单靶点（II a or Xa） X VIIIa IXa IX
Va
Xa
口服IIa因子抑制剂
达比加群（Dabigatran）
口服直接Xa因子抑制剂
利伐沙班 （Rivaroxaban）
阿哌沙班（Apixaban）
• 不同的商品制剂其生产工艺不同，抗Ⅹa活
性特点及其生物利用度、t1/2等药动学特点 不同，因此使用时剂量及疗程应参见药品 说明书，且不同类别的低分子肝素不等效 ，同一疗程中不能互换！
华法林作用机制
内源性凝血途径 外源性凝血途径
XIIa XIa IXa
华法林

Xa IIa
VIIa
组织因子
纤维蛋白原
齐征
低 分 子 量 肝 素 0.4ml:5000I 1IU盐酸鱼精蛋白可中和1.6IU的 31mg（3.1ml） U 钠 本品
药物过量时的解救
• 华法林
– Vit k1
• 磺达肝癸钠(安卓)
– 外科止血、血液置换，输注新鲜血浆以及血浆置换
• 达比加群酯
– 用药过量：活性炭； – 出血：停药，对症处理，重组因子Ⅶa
华法林的用法用量
• 预防及治疗：口服第1～3天3～4mg（年老 体弱及糖尿病患者半量即可），3天后可给 维持量每天2.5～5mg（可参考凝血时间调 整剂量使INR值达2～3）
对已合成的凝血因子无对抗作用，需待其耗竭后， 才能发挥作用，故起效缓慢，用药初期可与肝素 类并用。
华法林临床应用特点
优势： 不足： 需频繁监测INR
1980s
1940s 1930s
华法林 普通肝素 低分子量肝素
1990s
静脉直接 凝血酶抑制剂
静脉间接 Xa抑制剂
II, VII, IX, X (Protein C,S) ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)
IIa
ATIII + Xa
肝素类的药效学特征
特征
分子量 抗因子Ⅹa/Ⅱa 与血小板结合能力 与血浆蛋白结合能力 鱼精蛋白解救作用 临床监测
普通肝素
15kDa 1:1 强 强 显效 需要
LMWH
4~6.5kDa 2~4:1 弱 弱 作用不明显 一般不需要
磺达肝癸钠
1.7kDa 只作用于Ⅹa 极弱 极弱 无 不需要
苏定冯，陈丰原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，2010:522
避免应用，如用剂量减少25%-33% 接受血栓栓塞疾病、不稳定心绞痛以及非Q 波心肌梗塞治疗禁用 2000 AxaIU qd 无需调整剂量
无需剂量调整
无需剂量调整
特殊人群中的使用
• 肝功能不全
– LMWH、磺达肝癸钠无需进行剂量调整 – 利伐沙班 – 禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者 – 达比加群酯 – 房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中派出了肝酶增 高大于2ULN的患者，不推荐这部分人群应用 – 华法林 – 禁用于严重肝功能不足及肝硬化
2ml:12500U 1mg：150U肝素 0.6ml:6000 AxaIU 少于8h： 100抗肝素单位: 100AxaIU； 8-12h: 50抗肝素单位: 100AxaIU 12h以上无需中和
克赛
依诺肝素钠
速碧林
那曲肝素钙
0.4ml:4100 AXaIU
0.6ml 硫酸鱼精蛋白能中和大约 26mg（2.6ml） 950IU抗Ⅹa活性的低分子肝素
IIa
Xa
常见抗凝药物
间接
VK拮抗剂 肝素类 低分子肝素类
多靶点
非口服
磺达肝癸钠 口服 利伐沙班 阿哌沙班
达比加群酯 直接 重组水蛭素 比伐卢定 阿加曲班
单靶点
肝素类抗凝机制
内源性凝血途径 外源性凝血途径
XIIa XIa
肝素
抗凝血酶III
VIIa
组织因子
IXa Xa IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
抗凝
• NOACs向华法林过渡时，二者需重叠应用直至INR达到目标 值才能停 NOACs，一般需 5~10 天。
选择哪种药物？
有效性 安全性 经济性 依从性
VTE预防药物品种
商品名 药品名称 肝素钠注射液 克赛 依诺肝素钠注射液 速碧林 低分子肝素钙注射液 齐征 规格 2ml:12500U 0.6ml:6000AxaIU 0.4ml:4100AXaIU 装 量 1 1 1 1 100 80 1 5 零售价 日均费 （元） 用（元） 11.7 66.8 62.9 19 52.9 17.2 167 419 11.7 66.8 62.9 19 0.53 0.215 167 83.8
– 低分子肝素（齐征）：1IU盐酸鱼精蛋白可中和1.6IU的本品
鱼精蛋白：1mg：0.1ml：100抗肝素单位
商品名
药品名称 肝素钠注射液
规格
中和比例 （鱼精蛋白：肝素类药物）
1支药物所需中 和用鱼精蛋白量 83.3mg （ 8.3ml ） 少于8h： 60mg（6ml） 8-12h: 30mg（3ml）
低分子肝素（LMDH） 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性
戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性
ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175
对于近端DVT或PE，推荐抗凝治疗3个月优于短期抗凝(1B) 对于首发无诱因的近端DVT或PE患者，如低至中出血风险，推荐持 续抗凝(2B) 对于活动性癌症患者，推荐持续抗凝(1B；如高出血风险2B)

Kearon C et al. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419S–e494S
抗凝药物临床应用
血栓形成机制
（动脉 - 高流速、静脉 - 低流速）
动 脉
血管内皮细胞TM
血流
血小板 前列环素PGI2
静
脉
血小板
血流
凝血系统
血栓形成是很多疾病的重要环节
DVT + PE = 静脉血栓栓塞性疾病( VTE)
静脉 动脉
肺动脉栓塞 (PE)
• 血凝块移行至肺脏并发生嵌顿 • 大多数血凝块为深静脉血栓
• 从传统抗凝药华法林向NOACs过渡，需充分考虑不同种类
NOACs的药代动力学和药效动力学特点。
• 当国际化标准比值（INR）小于2.5时即可直接开始应用 NOACs；若 INR 大于 2.5，则需待INR降至2.5（降至2.0更 佳）以下再考虑开始使用NOACs。 • 使用普通肝素或低分子肝素抗凝患者可直接过渡到NOACs
92～95
5～ 9 肝脏：P450、Ppg 肾脏1/3，肝脏2/3
利伐沙班的用法用量
适应证
预防膝关节或髋关节置 换术后静脉血栓形成 治疗DVT或预防复发
用法用量
每次10mg，一日1次
疗程
膝关节12天 髋关节35天 前21天
每次15mg，一日2次
每次20mg，一日1次
22天和以后（3个月）
预防AF脑卒中和全身性 每次20mg，一日1次 栓塞
• NOACs无需监测INR
• 鉴于不同研究的异质性，在缺少 直接对比试验的情况下确定哪一 种NOACs为最佳选择是不合适的
1. European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253
相似的药物，特殊人群中应用不同
特殊人群---肾功能不全
• 利伐沙班
– 停药，对症处理，重组因子Ⅶa、凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ
可能的药物相互作用
药物相互作用
品名 肝素类
注意事项 NSAIDs、右旋糖酐40、糖皮质激素 CYP3A4和P-gp抑制剂：吡咯类抗真菌药 P-gp抑制剂、诱导剂，SSRIs、决奈达隆 药物、食物
利伐沙班
达比加群酯 华法林
治疗中的药物转换
传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径
内源性途径 外源性途径
XIIa XIa IXa VIIIa Xa IIa
纤维蛋白原
Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237
VIIa
组织因子
Va
纤维蛋白
抗凝药物
2002 2004
口服直接 凝血酶抑制剂
2008
口服直接 Xa抑制剂
2. DVT 治疗领域
中国血管外科杂志(电子版)2013年3月第5卷第1期Chin J Vasc Surg(Electronic Version)，March 2013，Vol 5，No．1
3. 房颤卒中预防领域
• 与华法林相比，新型口服抗凝药 物治疗更为有效、安全，方便
• 与华法林相比，NOACs可减少颅 内出血发生
特殊人群中的使用
• 既往有HIT病史患者
– 禁用肝素及LMWH – 可以选用利伐沙班、磺达肝癸钠
– 不能与血小板因子4结合 – 不与来自Ⅱ型肝素诱导血小板减少症患者的血清发生
交叉反应
特殊人群中的使用
品名
依诺肝素 低分子肝素钙 磺达肝癸钠
注意事项
≥75岁老年人需在用药前评价肾功能 接受重大手术时，≥75岁老年人应严格遵守首次给药时间
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
华法林作用机制
华法林药学特征
达峰时间（h） 血浆蛋白结合率（%） 半衰期（h） 代谢 排泄 48~72 98～99 10～60 肝脏（CYP2C9） 肾脏
与众多药物存在 相互作用；受肝 脏代谢酶的基因 多态性影响 起效缓慢 治疗窗窄
（术后6~24小时）
≥80岁、体型较瘦、联用多种药物的老年患者应根据INR 值减量使用
华法林
利伐沙班
剂量根据出血风险、肾功能及全身状态决定，大多数情况
下无需调整
相似的药物，用药过量时处理方式不同
药物过量时的解救
• 肝素&LMWH——鱼精蛋白
– 肝素：1mg硫酸鱼精蛋白可中和100U肝素
– 依诺肝素（克赛）
长期用药
相似的药物，不同的适应证和推荐级别
肝素类药物的适应证
依诺肝素 （克赛） 预防静脉血栓栓塞性疾病 治疗已形成的深静脉栓塞 治疗不稳定性心绞痛及非 Q波心梗 血液透析体外循环中 STEMI √ √ √ √ √ 那屈肝素 低分子肝素 （速碧林） （齐征） √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ 磺达肝癸钠 （安卓） √
II IIa
纤维蛋白原
Adapted from Bates Br J Haematol 2006
纤维蛋白 17
NOCAs的药学特征
达比加群酯 达峰时间（h） 0.5~2 利伐沙班 2~4
血浆蛋白结合率（%）
半衰期（h） 代谢 排泄
34～35
12～14 P-pg，酯酶， 不经P450代谢 肾脏85%