注射剂

生产过程避免微生物的污染、繁殖 生产过程避免微生物的污染、 避免微生物的污染
四、检查热原的方法
热原检查目前各国药典法定的方法仍为 家兔法。选用家兔作试验动物，是因为 家兔对热原的反应和人是相同的。 鲎试验法：体外热原试验法。利用鲎 (Limus polyphemus)的变形细胞溶解物 (amebecyte lysate)与内毒素之间的凝 集反应。灵敏度高。
2. =血浆的渗透压 血浆的渗透压 等渗溶液（isoosmotic solution） ：与血 3. 可能会溶血
等张溶液（isototlic solution） ：与血浆 的渗透压、红细胞膜张力相等的溶液， 属生物学概念 1. 生物学概念
2. =红细胞膜张力 红细胞膜张力 3. 不会溶血
低渗注射液 红细胞胀破 低渗注射液---红细胞胀破 溶血 注射液 红细胞胀破---溶血 --萎缩---缓慢注射 高渗 萎缩 缓慢注射 脊髓腔内注射---必须等渗 脊髓腔内注射 必须等渗
注射用水的质量要求
注射用水的质量要求在《 中国药典》 注射用水的质量要求在 《 中国药典 》2005年 年 版中有严格规定。 版中有严格规定。 一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、 硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、 不挥发物及重金属等均应符合规定。 pH为5.0~7.0, 氨含量 不超过0.00002%. 通过热原检查。 制备后12h内使用(一般情况下配料使用新制 注射用水），24小时内可以做清洗容器具用。
注射用油的精制方法
1. 中和游离脂肪酸 2. 油皂分离 3. 脱色与除臭 4. 灭菌
三、其他注射用溶剂
(1) 乙醇 本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒 性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg， LD 1.973g/kg 皮下注射为8.285g/kg。 8.285g/kg 采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%， 如氢化可的松注射液。 可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内 注射就有疼痛感。
为了提高注射剂的有效性 安全性 稳定 有效性、安全性 有效性 安全性与稳定 性 ，注射剂中除主药外还可添加其它物质， 这些物质统称为“附加剂”。 附加剂在注射液中的主要作用： （1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性。
（一）渗透压调节剂 1. 物理化学概念 浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概 念
(4) 二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA)
本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇 任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二 甲基乙酰胺。 毒 性 ： 对 小 白 鼠 腹 腔 注 射 LD50 为 3.266g/kg，但连续使用时，应注意其 慢性毒性。 常用浓度0.01%。
二、注射剂的附加剂
E为药物的NaCl等渗当量 W为药物的克数
(3)氯化钠等渗当量法: (3)氯化钠等渗当量法: 氯化钠等渗当量法 例题： 盐酸普鲁卡因溶液， 例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液， 的 盐酸普鲁卡因溶液 需加NaCl多少使成等渗溶液？（ 盐 多少使成等渗溶液？（ 需加 多少使成等渗溶液？（1g盐 酸普鲁卡因= 酸普鲁卡因 0.18 g NaCl， ， 0.9%NaCl = 血浆渗透压） 血浆渗透压） X = 0.009V - EW = 0.009 •100 − 0.18 （100•2% ） = 0.9 − 0.36 = 0.54 g
三、注射剂的质量要求
无菌 无热原 澄明度 安全性（毒理） 安全性（毒理） 渗透压(等渗） 渗透压 等渗） 等渗 pH 稳定性 其它（ 其它（不溶性微 装量差异） 粒、装量差异）
第二节 热原
定义：热原(Pyrogens)是微生物的代谢 产物。大多数细菌都能产生，致热能力 最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。 霉菌甚至病毒也能产生热原。 含有热原的输液注入人体，大约半小 时以后，就使人体发冷、寒战、体温升 高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应， 有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、 虚脱，甚至有生命危险。
注射剂
第一节、 第一节、概述
一、注射剂的含义与特点 1、概念 ： 、 将药物制成供注入体内的灭菌溶液、 将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混 悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。
2、特点 、
优点： 优点： 药效迅速、 药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、 收差、 收差、消化道刺激性强 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重 呕吐 产生局部定位作用 缺点： 缺点： 使用不方便、 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、 制备过程复杂、质量要求高、成本高
第三节、注射剂的溶剂、 第三节、注射剂的溶剂、附加剂
注射剂的溶剂包括： 注射用水、 注射用油、 其他注射用非水溶剂。
（一）注射用水
原水(饮用水） 纯化水→ 注射剂用水→ 原水 饮用水）→纯化水→ 注射剂用水→灭菌注射用 饮用水 水 纯化水 用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法 或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通 药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配 制。 注射用水 为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配 制注射剂用的溶剂。（国外） 灭菌注射用水 为灭菌后的注射用水，主要用于注 射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
其他注射用溶剂
(2) 甘油
本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺 激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利 用它对许多药物具有较大溶解性的特点， 常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。 毒性：对小白鼠的LD50 皮下注射为10ml/kg， 肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50 为 5～6g/kg。 常用浓度一般为1～50%。
一、热原的组成和性质
（一）热原的组成 热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞 膜和固体膜之间。 内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合 物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的 主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可 以认为内毒素=热原=脂多糖。 脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌 分 出 来 的 脂 多 糖 中 有 68% ～ 69% 的 糖 ， 12 ～ 13%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成 分。 热原的分子量一般为10×105左右。
(3) 丙二醇
即1, 2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶， 能溶解多种挥发油。 在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下 (250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋 酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶 解范围较广。 可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有 安定注射液。 毒性：小鼠腹腔注射的LD50 为9.7g/kg，皮下注射 LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。 常用浓度为1%～50%。
0.52 - a W= b
(2)冰点降低数据法: (2)冰点降低数据法: 冰点降低数据法
例题： 盐酸普鲁卡因溶液， 例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液， 的 盐酸普鲁卡因溶液 需加NaCl多少使成等渗溶液？ 多少使成等渗溶液？ 需加 多少使成等渗溶液 血浆，冰点= （ 血浆，冰点 −0.52 °C， ， 2%盐酸普鲁卡因，冰点= −0.244 °C ） 盐酸普鲁卡因，冰点 盐酸普鲁卡因 W = （ 0.52 − a）/ b ） = （ 0.52 − 0.244 ）/ 0.58 = 0.478g
(2)冰点降低数据法 冰点降低数据法: 冰点降低数据法 血浆的冰点= 血浆的冰点 −0.52 °C 溶液的冰点 溶液的冰点 = −0.52 °C，与血浆等渗 ，与血浆等渗
W： 配制100毫升等渗溶液需加等渗调节剂的克数 ： 配制 毫升等渗溶液需加等渗调节剂的克数 a：未经调节的药物溶液冰点降低值 ： b： 1%等渗调节剂的冰点降低值 ： 等渗调节剂的冰点降低值
二、污染热原的途径
(1) 从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要 原因。 (2) 从原料中带入（必须控制的） (3) 从容器、用具、管道和装置等带入 (4) 制备过程中的污染 (5) 从输液器带入 (6)环境
三、热原的除去方法
(1) 高温法 250℃加热30分钟以上 (2) 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫 酸洗液或稀氢氧化钠（浓度1～2％或着用2～5 ％碳酸钠）处理，可将热原破坏； (3) 吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用， 同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%～0.3%。 (4) 离子交换法 (5) 凝胶滤过法 分子筛 (6) 反渗透法、超滤法
1%NaCl，冰点= −0.58 °C ，冰点
(3)氯化钠等渗当量法: (3)氯化钠等渗当量法: 氯化钠等渗当量法 1g药物 呈等渗效应的 药物 呈等渗效应的NaCl量 量 （1g药物 = X g NaCl， 药物 ， 0.9%NaCl = 血浆渗透压） 血浆渗透压） X =Hale Waihona Puke Baidu0.009V – EW
（二）注射用油
芝麻油、大豆油、 芝麻油、大豆油、茶油 避光密闭贮存 质检： 质检： 无异臭、无酸败、色泽、澄明、 无异臭、无酸败、色泽、澄明、 碘值、酸值、 碘值、酸值、皂化值
碘值: 说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱 和键多，油易氧化酸败 ，不适合注射用。 皂化值: 表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸 的总量多少，可看出油的种类和纯度。 酸值: 说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差， 也可以看出酸败的程度。 考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性， 故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。
二、注射剂的分类与给药途径
按分散系统分： 按分散系统分： 溶液型：水针、 溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得静脉、椎管 混悬型：只供肌注， 乳浊型： 乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型： 固体粉末型：粉针剂
（二）给药途径
静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 所用注射剂不得添加抑菌剂。 所用注射剂不得添加抑菌剂。 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等， 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不 pH应与脊椎液相等 含微粒，量不超过10ml. 含微粒，量不超过10ml. 肌肉注射：剂量 肌肉注射：剂量1~5ml，刺激性太大的药物不宜使用。 ，刺激性太大的药物不宜使用。 皮下注射：水溶液为主，剂量 皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml。 。 皮内注射：剂量 以下， 皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 以下 常用于过敏性试验或疾病诊断。 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。
2. 调节等渗的计算方法
（1）渗透压摩尔浓度法 ） 理想的毫渗透压摩尔浓度 理想的毫渗透压摩尔浓度 （mOsm）= ） 溶质的质点数目 毫摩尔浓度 · 溶质的质点数目
1mmol，NaCl = 2mOsm ， 1 ，CaCl2 = 3 1 ，葡萄糖 = 1
渗透压的计算
血浆（人体液） 血浆（人体液）渗透压 = 298mOsm 等渗： 血浆的渗透压 等渗：= 血浆的渗透压 例题： 注射液， 例题：配1000ml（1L）等渗 （ ）等渗NaCl注射液， 注射液 需NaCl多少克？(1mmolNaCl = 2mOsm ) 多少克？ 多少克 2( X ÷ 58.5) 1000= 298 X ≈ 9g（0.9%） （ ）
（二）热原的性质
(1)耐热性 热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也 不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45 分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。（300 ℃10 分钟） (2) 滤过性 热原体积小，约在1～5nm之间，故一 般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；（最小 膜孔径0.01um) (3) 水溶性 热原能溶于水； (4) 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往 可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水； (5) 其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化 剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏 热原。