重症患者抗真菌早期经验性治疗

彭佳等 中华医院感染学杂志 2006;11:1289-90 胡云建等 中华医院感染学杂志 2007;6:729-731
黄海霞等 中华医院感染学杂志 2006;16:825-827 王倩等 中华医院感染学杂志 2007;4:472-474
念珠菌感染的流行病学变化
全球念珠菌监测数据（ARTEMIS DISK）：分析1997年-2007年间全 142个医学中心收集的来自患者各部位的256,882株念珠菌
非白念 >50%
季也蒙念珠菌
其他念珠菌 希木龙念珠菌 假丝酵母菌属 解脂念珠菌 阿萨丝孢念珠菌
链状念珠菌
葡萄牙念珠菌 清酒念珠菌 乳酒念珠菌 埃切毕赤念珠菌 产朊念珠菌
起始治疗时机显著延迟
确诊后 治疗
经验性治疗 28%
62%
明确后诊断的分类 未明确念珠菌菌种 菌种明确，无药敏试验结果 菌种明确，有药敏试验结果
IFI的诊断共识
重症患者IFI的诊断分3个级别：
确 诊 临 床 诊 断
拟 诊 定 植 状 态
由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织 病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。
Host factor
Clinical feature
Mycology
Tissue
IFI的高危人群
血液恶性肿瘤 COPD 长时间激素治疗 多器官功能衰竭
ICU死亡率(%) 50
ICU观察天数(d)
42.6
总住院天数(d)
40 30 20 10 0
25.3 20
35 29.1 21
37 33
39 31.4 24.5
37
G+菌（420例）
G-菌（264例）
念珠菌（99例）
混合感染（38例）
Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 4
重症患者侵袭性真菌感染的 早期经验性治疗
刘丽平 兰州大学第一医院重症医学科
真菌感染导致的sepsis（美国）
25000 20000 15000 10000 5000
* * * *
* ** * * ****
1985
*
**
* ** *
*
1980
1990
1995
2000
Year
Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000 Source: Martin et al, New Engl J Med 2003; 348: 1546-54
真菌感染是上世纪90年代的3.6倍
协和医院真菌感染率 协和医院真菌感染率 20.00% 10.00% 0.00% 5.10% 16.00%
1990-2000
2000-2003
北京协和医院 2004
ICU真菌感染率逐年上升
兰大一院ICU真菌感染率 兰大一院ICU真菌感染
率
15.00% 10.00% 5.00% 0.00% 2005 2006 2007 2008 2009 2010
20%
10%
0% 前7年 后3年
肺念珠菌病的检出率有所升高
刘又宁。中华结核和呼吸杂志，2011；34（2）: 86-90.
中国重症患者侵袭性念珠菌 感染的多中心前瞻性观察研究
时间：2009.11.1- 2011.4.30 参加单位：63家医院，67个ICU
ICU侵袭性念珠菌感染患者致病菌构成
(根据各家医院的菌检报告）
兰大一院ICU 2011
侵袭性真菌感染病原体分布
ICU：念珠菌是首要病原体，其次是曲霉菌
2004-2008年间美国IFI病原体的分布(%)
普通病房 血液恶性 肿瘤 (n =1,010) 造血干细 胞移植 (n =377) HIV 新生儿监 护病房 (n =54) 实体器 官移植 (n=886) 实体肿瘤 外科 (非移植) (n =863) (n =1,906) (n =6031) 合计
200
37.9%
180 160 140
34.2%
病120 例100 数
80 60 40 20 0
15.6%
4.8%
曲霉
念珠菌
隐球菌
孢子菌
毛霉 马尔尼菲青霉 组织胞浆菌
刘又宁。中华结核和呼吸杂志，2011；34（2）: 86-90.
研究前7年与后3年病原菌变化
50% 43.9% 40% 33.0% 30% 25.3% 38.4% 曲霉 念珠
(n =3,640)
(n =263)
念珠菌属 隐球菌属 其它酵母菌 曲霉菌属
接合菌 其它霉菌 地方性真菌
81.7 4.0 1.2 8.3
1.1 1.6 1.9
42.6 2.1 3.3 33.8
5.2 7.6 1.2
31.6 0.0 2.7 50.7
6.4 6.4 0.5
32.7 48.7 3.4 4.9
IFI诊断困难
IFI临床表现无特异性 IFI缺乏高效的诊断方法
-影像学表现有一定特征，但非绝对指标
-侵袭性手段获得组织学标本存在较大程度限制，尤其对于
ICU患者
-目前常用的血清学及分子生物学方法的敏感性与特异性有 待进一步提高
Intern J Antimicrob Agents 2008; 32 Suppl( 2) S143 –S147 Drugs 2009; 69 Suppl. 1: 21-28
1.1 1.5 1.6
96.3 0.0 0.0 1.9
1.9 0.0 0.0
57.2 6.4 1.0 26.0
1.7 4.7 2.6
89.2 1.6 1.2 4.9
0.0 1.3 0.8
91.2 1.0 0.8 3.4
0.6 1.5 0.7
75 4.5 1.4 12.3
1.4 2.7 1.6
*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇 孢霉
曲霉感染的高危因素
严重粒细胞缺乏 严重粒细胞缺乏
免疫功能低下 移植 移植患者 入住 ICU 入住 ICU 中心静脉插管 糖尿病 外科手术
曲霉/念珠菌感染的高危因素
念珠菌感染的高危因素
多部位念珠菌定植
广谱抗生素的使用 广谱抗生素的使用
Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863. Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:205–16.
Leabharlann Baidu

出血


腹泻

真菌感染的临床表现-3

不能解释的肝功能损害；


不能解释的精神状态或意识改变；
无哮喘病史患者哮喘发作，平喘治疗无效；


无器质性心脏病患者出现心力衰竭；
无明显诱因出现胃肠功能衰竭； 多器官功能损害：肝、肾，尤其是肾衰。
26
临床标准-指南
下呼吸道真菌病—CT检出下列任何1项征象：
Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 1 –53
真菌感染是ICU患者面临的重要感染
对1995.3-2002.9美国49家医院的24,179例院内血流感染的病原学分析显示: 真菌血流感染占总血流感染的比例为9.5%，其中，念珠菌血流感染比例为9%， 排名第四；粗病死率39.2%，排名第一。
晕轮征(halo sign) 空气新月征(air crescent sign) 空洞


气管支气管炎
支气管镜检见支气管溃疡、结节、假膜、斑点或结痂
鼻窦感染—影像学具备下列中至少1 项：
① 急性局部疼痛(包括疼痛放射至眼部) ② 鼻黏膜溃疡伴黑痂 ③ 自鼻窦延伸超越骨屏障,包括进入眼眶

中枢神经系统感染—符合下列2项中1项：
Hilmar W, et al. CID 2004; 39:309–17
念珠菌血流感染的死亡率和住院时间
EPIC II研究：76个国家14,414例ICU患者，783例发生血流感染；其中，G+ 菌感染420例，G-菌感染264例，念珠菌感染99例（总体发病率6.9‰，占总 血流感染的比例为12.6%）
a: P<0.05 for patients in ICUs vs. patients in non-ICU wards. b: Significantly more frequent in patients without neutropenia. c: Significantly more frequent in patients with neutropenia.
100% 90%
others
80% 70% 60% 50% 40% 30% 1997-2000 2001-2004 2005-2007
C.krusei C.parapsilosis C.tropicalis C.glabrata C.albican
非白念珠菌感染呈上升趋势
JCM, 2010,48(4): 1366–1377
重症患者IFI的临床表现-1

特征性表现：


鹅口疮 食道内伪膜形成 气管内伪膜形成 念珠菌疹

密集分布于躯干和四肢腹侧的水疱疹，尤多见于胸腹部、 大腿和上臂前面，半透明状，直径约 0.5 ～2mm ，不融合， 刮诊检查真菌阴性，可反复出现，念珠菌感染控制后皮 疹即脱屑、消退。

痰的性状：
① 影像学检查提示局灶损害 ② MRI或CT显示脑膜增厚
播散性真菌感染—近2周内出现念珠菌菌血症后,且符 合下列任意1项:
① 肝或脾中有小的、周边分布的靶状脓肿(牛眼征) ② 眼底检查视网膜渗出呈进行性加重
肺内结节阴影：IPA的一个重要特征
235 例 IPA 患者的 CT 特征——
大结节（＞1cm） 日晕征 肺实变 大结节为肺梗塞样形态 空洞样病变 支气管炎改变 多发小结节影（＜1cm） 胸膜渗出液 新月征 非特异性磨玻璃样改变 221 （94％） 143 （60％） 71 （30％） 63 （27％） 48 （20％） 37 （16％） 25 （11％） 25 （11％） 24 （10％） 21 （ 9％ ）
抢先治疗 10%
例数 (n=166) 52 31 83
首个阳性 标本采集 当日或早 于该日者
标本采 集后13日内
首个阳 性标本 采集日 3天后
起始治疗时间
ICU侵袭性念珠菌感染患者死亡率高
111/306 侵袭性念珠菌感染
8553/96060 同期入住ICU患者
本研究的总结
• 确诊ICI患者的死亡率为 36%，明显高于同期ICU患者的总 体死亡率（9%） • 感染致病菌以白念为主（43%），但非白念超过半数； • 超过半数的患者在确诊后才开始抗真菌治疗（62%），唑 类为最常用的起始治疗药物 • 致病菌的类型（白念vs非白念），致病菌对药物的敏感性 与患者的预后具有相关性 • 提示：如果能更积极开展念珠菌感染的诊断、尽早开始经 验性治疗，可能可以降低ICI患者死亡率，从而降低ICU患 者的总体死亡率。
同时感染白念和非白念 其他不详
非白念株菌感染
占半数以上
非白念株菌的菌株数
近平滑念珠菌
单纯白念 40.2%
致病 菌株 热带念珠菌
光滑念珠菌 法式念珠菌 克柔念珠菌
菌株 48 数 45
41 15 8 4 3 3 2 2 1
致病 红酵母菌 菌株 角膜念珠菌
酵母菌属 酵母样真菌 接合酵母菌
菌株 1 数 1
1 1 1 1 1 1 1 1 1
中国念珠菌血症发生率与国外相似
医院 西南医院 北京医院 时间 04-05 03-06 01-05 97-00 01-04 592 1468 299 750 血培养阳性 真菌 110 62 93 70 139 念珠菌 72 55(9.3) 93(6.3) 58(19.3) 129(17.2)
中国医科 大学附院 温医附院
白而粘,可拉丝---------------念珠菌 灰褐色,粘而稠---------------曲霉菌

21
鹅口疮
22
食道、气道内伪膜形成
23
念珠菌疹
24
真菌感染的临床表现-2

发热

广谱抗菌素应用过程中体温正常或下降后又升高 广谱抗菌素的应用加重了患者毒血症状 广谱抗菌素的应用不能有效控制的体温（降不到正常） 长期或大剂量使用激素的患者发发热，抗生素治疗无效 粒细胞减少或缺乏患者发热，抗生素治疗无效 气道出血、尿道出血、消化道出血、引流管内出血 特点：顽固、止血无效、抗真菌有效、下消化道出血多 见 腹泻症状明显，＞1000ml/d；止泻药效果差；常伴腹胀 等消化道症状；很快进展为全身侵袭性真菌感染
重症患者侵袭性曲霉感染发生概况
88例侵袭性曲霉感染患者（12例经组织病理学确诊，52例临床确诊， 24例拟诊），分布科室如下：
Cornillet et al, Clin Infect Dis 2006;43:577-84.
念珠菌和曲霉也是肺部真菌感染的 主要病原体
1998-2007年间中国临床确诊肺真菌病患者多中心回顾性调查（N=474）