药物化学第七版第七章抗肿瘤药

进行亲电反应共价结合，干扰DNA分子的 复制与转录 抑制其生长
不良反应
生物烷化剂属于细胞毒类药物 选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤 细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑 制作用
骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等
毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发 等严重的副作用 还具有耐药性
O HO H NH O N Cl Cl
（±)-N-甲酰基-对-［双(β-氯乙基)氨基］ 苯丙氨酸
结构特点
苯丙氨酸 O HO H NH O 甲酰基 N Cl Cl (β _ 氯 乙基 ) 氨基 双
烷基化部分: 氮芥 载体部分：甲酰化的苯丙氨酸
临床用途
对精原细胞瘤的疗效较为显著 对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效 可口服
药物化学教研室
重点药物
地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷 他佐辛 溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多 卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫 定利巴韦林 青蒿素 甲磺丁脲 格列苯脲 雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松 维生素A 维生素C
五. 金属铂类配合物:
1. 顺铂: 2. 卡铂:
1. 顺铂:
H3N Pt H3N
(Z)-二氨二氯铂 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 顺式有效，反式无效
Cl Cl
2. 卡铂:
H3N Pt H3N O
O O
O
顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸)铂 抗瘤谱与顺铂类似
§2. 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
2、稳定性
在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶 液中不稳定 O
HN O HN O N H F + HSO3HN O N H O F H SO3H - FHN O N H SO3H - HSO3O N H O F
强碱
SO3O H N H NH2
-
6-磺酸基尿嘧啶
O O F N H O NH2
-
H N O N N O Cl
Cl
四. 甲磺酸酯及多元醇类:
O S O O R
H OHH OH Br H OH H OH Br
二溴甘露醇
白消安(Busulfan)
O S O O O O
1,4-丁二醇二甲磺酸酯 又名：马利兰
S O
临床用途
非氮芥类烷化剂 口服吸收良好 白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病， 其治疗效果优于放射治疗 主要不良反应：消化道反应及骨髓抑制 代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积
第七章抗肿瘤药Antineoplastic Agents
肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成 肿块 肿瘤：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围 组织(不转移) 恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组 织(转移)，潜在的危险大 治疗方法：手术治疗、放射治疗和药物治疗(化疗)
O O
O O P P N N NH NH Cl
Cl Cl
Cl
O 肝脏
O
O P N NH Cl
Cl O
O
O P N NH Cl
Cl
环磷酰胺
OH 4-hydroxycyclophosphamide 4_ 羟 基 互变异构 O O O P N H 2N O
O 4-ketocyclophophamide 4 _ 酮基 (无毒) 无毒 OH O O O P N H 2N
O
-O
O O F OH
H F
2-氟-3-脲丙烯酸
氟丙醛酸
合成
O O
KF AcNH2
O HN O N H
HCl/H2O
F
Cl
OH
F O
O
N O
HCOOC2H5 CH3ONa
O F O H O
NH
F N
CH3OH
O NH2
F
CH3ONa
NaO O
O
作用机制
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物
酶促反应
Cl Cl
非酶促反应
O HO P N H 2N
aldophosphamide 开环的醛基化合物 非酶促反应β _消除 Cl
Cl 羧 酸 化 合 物 (无 毒 ) 无毒 非酶水解 H Cl N Cl
Cl
phosphamidemustard 磷酰氮芥
+ CH 2 CHCHO acrolein 丙稀醛
R N Cl N+ R X YR N Y Cl -Cl
-
N+ R Cl X
X-
R N Cl
X
-Cl-
形成乙撑亚胺离子→亲电性的强烷化剂 → 极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用
芳香类氮芥作用原理(SN1)
Ar N Cl Ar N X
+
Cl
-Cl-
Ar N
+
X-
Ar N Cl
X
-Cl-
Cl YAr N Y X
稳定性
水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短 期内使用 水溶液(2%)在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳 定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用
O
O
O N NH P
Cl
H3N+
O P N O Cl H Cl N+ H Cl O
Cl
H
Cl N+ H + O Cl
Cl
+
O P O N H
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、 DNA拓扑异构酶抑制剂 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
按其作用原理和来源可分为：
生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物有效成分 抗肿瘤金属化合物
理化性质：
有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性 在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活 水溶液在pH3~5时稳定
N Cl
Cl
H2O pH> 7
OH N OH
作用及临床用途
盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病 强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗 瘤谱广 选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大 不能口服，注射剂pH需保持在3.0~5.0
一、嘧啶拮抗剂:
O HN N H 尿嘧啶U O
O N
O
NH2
HN
O
N H
N H
胞嘧啶C
胸腺嘧啶T
•嘧啶拮抗剂: 尿嘧啶衍生剂、胞嘧啶衍生剂
1.氟尿嘧啶Fluorouracil
O
O HN O N H F
HN O N H
5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 简称：5-FU
O
结构特点
尿嘧啶衍生物
HN O
F
N H 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快
以卤原子代替氢原子 以5-FU抗肿瘤作用最好
由电子等排的原理
O HN O N H
理化性质
1.性状:
白色或类白色结晶或结晶性粉末。 略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯 仿。 可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液
作用原理：通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、 嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的 生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗瘤作用：抗瘤谱相对烷化剂比较窄，多用于白血 病，绒毛上皮瘤。对某些实体瘤有效。 抗代谢物的结构与代谢物很相似，结构作了细微的 改变。利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H， S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等 分类：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物
可直接注射入膀胱，效果最好
三. 亚硝基脲类:
卡莫司汀 Carmustine
Cl
H N O
N N
O Cl
1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲 又名卡氮芥，BCNU
临床用途
卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进 入脑脊液中 临床用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统 肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗 与其它抗肿瘤药合用可增效 主要副作用是迟发性和累积性骨髓抑制
抗肿瘤活性的功能基
载体部分:
改变可以改善药物在体内的吸收、分布 等药代动力学性质 提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性)
发现
Cl S Cl
第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥)
是一种毒气
后来发现芥子气对淋巴癌有效
但对人的毒性太大
于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物
分 类
§1. 生物烷化剂Bioalkylating Agents
生物烷化剂又称烷化剂 为一类使用最早的抗肿瘤药
生物烷化剂定义
在体内能形成碳正离子中间体或其它具有活 泼的亲电性基团的化合物 与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要 的酶类)中含有丰富电子的基团
如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等
氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用,氮原子上的电子云 密度减少,氮原子的碱性降低. 不能形成稳定的乙撑亚胺离子, 而是形成碳正离子中间 体, 再与亲核中心作用.
1.盐酸氮芥
Chlormethine Hydrochloride
N Cl
Cl . HCl
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
4. 环磷酰胺
Cyclophosphamide
1 O O P N 3 NH
Cl . Cl H2O
P－[N,N-双( β -氯乙基)氨基]-1-氧- 3-氮-2-磷杂环 己烷-P-氧化物一水合物 N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate 又名：癌得星
Baidu Nhomakorabea
非酶水解 normustard
去甲氮芥
临床用途
本品的抗瘤谱较广 主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗， 对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关
二. 乙烯亚胺类:
NH
乙烯亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中 间体 基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构 的化合物
N Cl Cl . HCl

脂肪氮芥：盐酸氮芥 芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥：美法仑、氮甲 杂环氮芥：环磷酰胺 甾体氮芥：泼尼尼莫司汀
O HO H NH2 N Cl Cl
HO O Cl N Cl
O HO H NH O N Cl Cl
O
O N NH P
Cl Cl . HO 2
脂肪类氮芥作用原理(SN2)
结构改造(降低N电子云密度) 氮原子引入氧：氧氮芥 R进行变换 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
N O Cl
Cl
2.苯丁酸氮芥
HO O N Cl Cl
芳香氮芥 当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最 好 主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用 其钠盐
3. 氮甲(Formylmerphalan):
生物烷化剂分类
按化学结构分为： 氮芥类 盐酸氮芥 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法仑、氮甲 乙撑亚胺类 塞替哌 甲磺酸酯及多元醇类 白消安 亚硝基脲类 卡莫司汀 金属铂类配合物 : 顺铂 卡铂 三嗪和肼类:
一、氮芥
R N 载体部分
烷基化部分 Cl
Cl
烷基化部分：双(β-氯乙基)氨基
塞替哌(Thiotepa)
S P N N N
1,1`,1``-硫次膦基三氮丙啶
结构特点
硫 代 磷 酰 基（ 酯 溶 性 大 ， 对 酸 不 稳 定 ） S P N N N 乙撑亚胺 1 —氮杂环丙基
临床用途
塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳 腺癌、膀胱癌和消化道癌 塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物
结构特点
1-氧- 3-氮-2-磷杂 环己烷 N,N-双( β -氯乙基)氨基
O
O N NH P
Cl . Cl H2O
水合物
内磷酰胺基
磷酰胺基
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺 内酯
理化性质
一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉 末 ，失去结晶水后即液化 在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解
H3N+
O P O O
合成
H N OH OH
POCl3,Pyridine
O O N NH Cl P Cl . H2O
H2O,acetone H2NCH2CH2CH2OH
O
O N NH P
Cl Cl
O Cl Cl P N
Cl Cl
体内代谢：
环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有 作用 前药 活化的部位在肝脏