儿童时期糖尿病

各种类型CAH实验检查
酶缺陷 Na K PR Aldo A 21—羟化酶 失盐 型 单纯男性化型 11β—羟化酶 17—羟化酶 3β—羟类固醇脱 氢酶 类脂性肾上腺皮 质增生 18—羟化酶 ↓ N ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑ N ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ ↓↓ N↓ ↓ N↓ ↓ ↓ ↓ 血液 17OHP ↑↑ ↑↑ ↑ ↓ N↑ ↓ N DH EA N↑ N↑ N↑ ↓↓ ↑ ↓ N DO C N↓ N↓ ↑↑ ↑↑ N↓ ↓ N T ↑↑ ↑↑ ↑ ↓ ↓ ↓ N 17OHCS ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ N 尿液 17KS ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↓ ↑ ↑ N 孕三 醇 ↑↑ ↑↑ ↑ ↓ N↑ ↓ N
失盐型的鉴别诊断
1 原发性肾上腺皮质功能减退症，即艾迪生(Addison)病，
1)肾上腺结核； 2)自身免疫性肾上腺炎或自身免疫多腺体综合征 (polyglandular autoimmune syndrome，PGA)， 3)其他病因：深部真菌感染引起肾上腺皮质功能减退：获 得性免疫缺陷综合征(AIDS)： 4）单纯糖皮质激素缺乏：少见，是ACTH受体基因点突 变所致，肾上腺对ACTH不反应，而对Ag-Ⅱ有反应， 醛固酮水平正常，多有家族史，是常染色体隐性遗传。
21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)：
(2)失盐型(saltwasting，SW)：是21-羟化酶完全缺乏所致。 皮质醇的前体物质如孕酮、17-羟孕酮等分泌增多，而 醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少。 因此，患儿除具有上述男性化表现外，生后不久即可 有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、 低血 钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因 循环衰竭而死亡。 女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊 断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿
(4) 孤立性ACTH缺乏：少见，且病因不详。
失盐型的鉴别诊断 ①先天性肥厚性幽门狭窄
单纯男性化型需鉴别 ①与真性性早熟鉴别 ②肾上腺雄性化的肿瘤
治疗
目的：①纠正皮质醇缺乏
②纠正盐皮质激素缺乏
③抑制男性化
④促进正常生长及达到最后的正常
身高 ⑤性腺正常成熟 ⑥成人时正常生育能力
治疗原则
1 诊断后应立即早期治疗 2 首选皮质醇类药物 3 药物剂量个体化 4 应激时刻加大剂量
Figure . The Chromosomal Region of 6p21.3 Containing the 21-Hydroxylase Genes (Panel A), 21-Hydroxylase Genes Undergoing an Unequal Crossover during Meiosis (Panel B), and Mutations in Steroid 21-Hydroxylase Causing Congenital Adrenal Hyperplasia (Panel C).
4．17—羟化酶缺乏症
17—羟化酶缺乏症(17α—hydroxylasedeficiency， 17—OHD) 本型亦罕见，由于皮质 醇和性激素合成受阻， 而11—脱氧皮质酮和皮质酮分泌增加。 临床出现低钾性碱中毒和高血压，由于性激素缺 乏，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等；男 孩则表现为男性假两性畸形， 外生殖器女性 化，有乳房发育，但患儿有睾丸。
21羟化酶基因突变不仅限于外显子中！
21羟化酶基因内含子部位突变 21羟化酶基因突变启动子突变
——王秀敏，韩蓓等. CYP21基因启动子结构功能及突变研究进展。 国外医学· 分子生物学分册，2001,23(1)52~54. ——韩蓓，王秀敏等. CYP21和CYP21P基因启动子序列对绿色荧光 蛋白表达的影响. 遗传学报，2002,29(5):396~401.
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单纯型女性患者以及使失盐型男女患者需要终生 治疗，单纯男性化型患者在进入青春期和成年后 可酌情停药。
治疗
1. 对失盐型患儿必须及时纠正水、电解 质紊乱，有失盐危象者按肾上腺危象处 理。 休克者：5%GNS 20ml/kg（第一小时） →5ml/kg血浆→生理盐水或0.45%盐水加 入碳酸氢钠（ 2 份 NS ， 1 份 SB ），总量 100 ～ 200ml/kg/d （ 体 重 <20Kg ） ， 75ml/kg/d （体重 >2okg ）不用含钾溶液。
假基因(pseudogene) 是出现在特定种群基因组中无 功能的基因拷贝，在不同的生命形式特别是脊
椎动物中较为常见，未加工假基因和加工假基
因的产生机制不同，在分子遗传学领域，识别 假基因结构和功能有非常重要的作用。
王秀敏，尚世强等. 脊椎动物假基因. 国外医学· 分子生物学分册，2003,25(5):266～270.
失盐型的鉴别诊断
2 继发性肾上腺皮质功能减退症
由于垂体疾病引起ACTH分泌不足或下丘脑疾病引起的CRH分泌不足， 继之垂体ACTH分泌不足，引起肾上腺皮质醇及去氢表雄酮和雄 烯二酮的分泌不足： (1) 长期大量摄入外源糖皮质激素：下丘脑-垂体-肾上腺轴处于严重 抑制状态。肾上腺皮质功能低下症状常常在停药48h内出现，这种 低下在停药后可持续长达1年以上。 (2) 席汉(Sheehan)病，垂体瘤卒中和颅脑外伤：可引起急性垂体前叶 乃至全垂体功能低下 (3) 下丘脑垂体占位，浸润和感染等疾病：
先天性肾上腺皮质增生症
王秀敏 浙江大学儿童医院内分泌科
hypothalam us
Pituitary
Adrenal gland
肾上腺组织学特征
肾上腺皮质 The cortex 肾上腺髓质 The Medulla 肾上腺皮质组织由外→内分成 三个带: 1．球状带 Zona Glomerulos 2．束状带 Zona Fasciculata 3．网状带 Zona Reticularis
球状带 11、21羟化酶 18甲基氧化酶
束状带 11、17、21羟化酶 网状带 11、17、21羟化酶 17、20裂解酶
皮质10-15%， 低柱状细胞-盐皮质 激素
皮质75%，多角形 细胞-糖皮质素
生后2年出现，多角 形细胞-分泌性激素
Pathways of Steroid Biosynthesis in the Adrenal Cortex
(二)其他检查
1．染色体检查 染色体核型分析，以鉴别性别。
2．X线检查 左手腕掌指骨正位片，判断骨龄 3．B超或CT检查 可发现双侧肾上腺增大。 4．基因诊断 检测基因突变或缺失。
为何选用17羟类固醇作为诊断标准而不是 皮质醇？
血cortisol水平正常波动于82.8～552 mmol/L (3～ 20μg/dl) 之间;受很多因素影响. 24h尿游离皮质醇(UFC)或17-羟皮质类固醇(17-OHCS) 可避免血F的昼夜节律及上下波动，更能反映肾上腺 皮质功能的实际情况.
病理生理机制
肾上腺性激素增多
肾上腺性激素（主要是弱雄激素）缺乏在 成年女性表现比较明显，为阴毛和腋毛 的脱落和性欲下降；
分型
1. 21-羟化酶缺乏症 2. 11β-羟化酶缺乏症 3. 3β-羟脱氢酶缺乏症 4. 17-羟化酶缺乏症 5. 胆固醇碳链酶缺陷症 6. 17-20裂链酶缺陷症 ……
假基因
腹泻 而耽误治疗。
21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)：
(3)非典型 型(nonclassic，NC)：
亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于21—羟化酶轻微 缺 乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿
童期或青春期才出现男性化表现。男孩 为阴毛早现、 性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮 延迟、原发性闭经、多毛症 及不育症等。
类脂性肾上腺皮质增生 失盐 18—羟化酶 失盐
检查
1．尿液17-羟类固醇(17-OHCS)、17-酮类固醇(17KS)和孕三醇测定，其中17- KS是反映肾上腺皮 质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断价值 优于17-OHCS。CAH患者17-KS明显升高。
2．血液17-羟孕酮(17-OHP)、肾素血管紧张素原 (PRA)、醛固酮(Aldo)、脱氢异雄 酮(DHEA)、 脱氧皮质酮(DOC)及睾酮(T)等的测定，17— OHP基础值升高是21—羟化 酶缺乏的特异性 指标，它还可用于监测药物剂量和疗效。
各种类型CAH临床特征
盐代谢 酶缺陷 21—羟化 酶 失盐型 单纯男性 化型 失盐 正常 男性假性性早熟，女性假两 性畸形 同上 临床类型
11β—羟化酶 17—羟化酶
3β—羟类固醇脱氢酶
高血压 高血压
失盐
同上 男性假两性畸形，女性性幼 稚
男性、女性假两性畸形 男性假两性畸形，女性性幼 稚 男、女性发育正常
先天性肾上腺皮质增生症
概念 常染色体隐性遗传，由于某一酶的基因变 异或缺陷导致皮质激素合成不足，通过负 反馈作用刺激垂体分泌 ACTH 增多，导致 肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前身 物质如11-去氧皮质醇和肾上腺雄酮等，而 发生一系列临床症状。
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CAH病理 生理核心
1 肾上腺皮质激素分泌不足
Mineralocorticoids， Glucocorticoids， Androgens， 全部或部分不足 2 部分肾上腺皮质激素分泌不足合并雄性激素异 常增多 3 促肾上腺皮质激素(ACTH)及其相关肽如促黑素 的分泌增多
重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25—100mg；
若低钠和脱水不易纠正，则可肌肉注射醋酸脱 氧皮质酮(DOCA)1～3mg／d或口服氟氢可的松 (9α-fludrocortisoneacetate)0.05—0.1mg／d。
病理生理机制
糖皮质激素缺乏：乏力，倦怠，食欲减退，恶心 和体重下降; 糖原异生能力减弱，肝糖原耗竭及 对胰岛素敏感性增加，不耐饥饿易出现低血糖; 应激能力下降易患感冒和其他感染； 盐皮质激素缺乏：机体丢钠增多，体液丢失，血 容量下降，体位性低血压，低血钠，高血钾和 轻度代谢性酸中毒; 心搏量和外周阻力下降，体 位性低血压;肾脏水消除能力减弱，易发生水中 毒， ACTH和促黑素的分泌增多可引起皮肤黏膜色素沉 着
男孩表现为假性性早熟。 出生时可无症状，生后6个月以后出现性早 熟征象，一般1～2 岁后外生殖器明显 增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相 称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、
痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。
无论男孩还是女孩均出现体格发育过快， 骨龄超出年龄，因骨骺融合早，其最终 身材矮小。 由于ACTH增高，可有皮肤粘膜色素沉着
2．11β—羟化酶缺陷症
11β—羟化酶缺陷症 11β-hydroxylasedeficiency，11β-OHD) 约占本病的5％～8％，此酶缺乏时，雄激素和11-脱氧 皮质酮均增多。
临床表现出与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程
度较轻；可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程
度增高，其特点是给予糖皮质激素后血压可下降，而
临床表现
21-羟化酶缺乏症(21-OHD)：占90-95% 分型： 1.单纯男性化型 2.失盐型 3.非典型
21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)：
(1)单纯男性化型(simplevirilizing，SV)： 系21-羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等程度，11—脱氧皮质醇 和皮质醇、11-脱氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17-羟孕酮、 孕酮、脱氢异雄酮增多，但仍可合成少量皮质醇和醛固酮，故临 床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。 女孩表现为假两性畸形。由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在， 因此，女孩在出生时 即呈现程度不同的男性化体征，如：阴蒂肥 大，类似男性的尿道下裂；大阴唇似男孩的阴囊，但无睾丸；或 有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形，但内生殖器 仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫。患儿2～3岁后可出现阴毛、 腋毛。于青春期，女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。
停药后血压又回升。
3．3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症
3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症(3p-hydroxysteroid dehydrogenasedeficiency，3β—HSD)
本型较罕见。该酶缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾
丸酮的合成均受阻，男孩出现假两性畸形， 如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现轻度 男性化现象。由于醛固酮分泌低下，在新生儿期 即发生失盐、脱水症状，病情较重。