磺酰脲类及格列奈类降糖药物的循证医学

磺酰脲类及格列奈类降糖药物的循证医学

一磺酰尿类的药物的发展史

导读：三代的磺脲类药物由于它的分子结构有一些差别，导致了降糖疗效以及不良反应的差异，怎样在临床上安全使用磺脲类的药物呢?

1 1955 年，磺酰脲（sulphonylurea, SU）类降糖药问世对氨苯磺酰丁脲（carbutamide），但由于其毒性作用大而被淘汰。

2 1956年，第一代的SU 类口服降糖药——甲苯磺丁脲、氯磺丙脲) 。

3 1966年第二代 :格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪等新剂型。

4 第三代1997年，被称为新一代磺脲类降糖药的格列美脲研制。

二磺酰脲类降糖药物的结构差异

1、磺脲类的药物包括甲磺丁脲，格列丙嗪，格列苯脲，格列美脲这几类的药物，它有一个共同的结构是具有磺酰脲基团，另外它还有一个苯甲酰基团，在这些结构中有一些微小的分子差异，导致了它可以与受体的结合或解离，在临床上也可以观察到降糖的疗效及不良反应有显著性的差异，这主要是三代磺脲类药物之间在结构上的变异，其次还有一个机制上的变异。

我们以第三代的磺脲类的药物格列美脲为例来看一下结合的机制上有什么样的差别。

第三代的磺脲类药物磺脲类受体的结合与传统的磺脲类药物不同，它结合的部位是磺脲类受体的65kd亚单位，而传统的磺脲类药物它是在140kd亚单位来结合的，这个65kd

的亚单位由于分子量比较小，就导致了格列美脲与磺脲类受体结合的速度比较快，同时它也

可以迅速的解离，这一点就适应了我们在降糖上需要的快速降糖以及减少低血糖发生的作用。

在国外的研究中提示的格列美脲和格列苯脲相比，与BET细胞磺脲类受体结合动力学特征和解离动力学的特征可见：第三代的磺脲类药物比传统的磺脲类药物相比减少低血糖的发生优势更明显。

2、非磺脲类胰岛素主要是格列奈类，这包括那格列奈，美格列奈，和瑞格列奈，这三类的药物的差异

美格列奈和瑞格列奈在结构上与格列苯脲有相似之处，它主要是称为一个没有磺脲类集团的格列苯脲，其中瑞格列奈更是美格列奈的一个延伸物，在美格列奈的结构的基础上做了一些微小的改动，形成了一个瑞格列奈，而那格列奈不同，它是一个苯丙氨酸的延伸物，与瑞格列奈和美格列奈在结构上有一个显著性的差异，但是这三类的药物主要在恢复胰岛素的造像分泌上有一个更好的作用，从而达到一个控制餐后血糖的作用。

3、磺脲类药物和格列奈类的药物在降糖优势上有循证医学依据是什么？

第一个： 03年发表在临床医学研究这个杂志中一个对口服降糖药的回顾性评估，这个研究评估了各类口服降糖药的降糖能力，它主要是以降低糖化血红蛋白的能力作为一个综合评估，在这个研究中，它的药物都是采用一个最大剂量与对照组来相比较。

我们看降低糖化血红蛋白的的幅度，在磺脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，格列奈类以及包括阿卡波糖类的药物中我们可以看到瑞格列奈，磺脲类药物和双胍类的药物在最大剂量下可以降低糖化血红蛋白1.5％到2％，而噻唑烷二酮类的药物是降低了1％到1.5％，相对而言，阿卡波糖和那格列奈在降低糖化血红蛋白方面稍微较弱，只能降低0.5％到1％。

这个研究中，把磺脲类的药物及格列奈类的药物的最大剂量列在下图中，可以看到格列苯脲是10毫克的qd，而格列丙嗪是10毫克qd到bid，瑞格列奈是4毫克的bid，那格列奈是一个常规剂量120毫克tid，那么这个图清晰的看以看到磺脲类的药物以及瑞格列奈这几个药物在降低糖化血红蛋白方面在最大剂量的情况下能达到一个相似的结果，就是百分之一点五到百分之二，但是那格列奈仅仅能降低百分之零点五到一点零。

三磺脲类药物的降糖效率

1、有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标

2、快速降低空腹血糖水平

3、显著降低餐后血糖

四第三代的磺脲类药物格列美脲和第二代的磺脲类药物格列苯脲的差异

1、格列美脲对周围胰岛素抵抗的作用

在它们降糖疗效相当的情况下我们来看一下：这是2002年发表在Darbetsicll上的报道，研究入选了11例肥胖的II型糖尿病患者，停用了2周的磺脲类药物以后改用格列美脲来治疗，治疗4个月以后，进行一个葡萄糖钳夹试验，我们可以发现，在治疗后II型糖尿病的患者他的第一项胰岛素分泌和第二项胰岛素的分泌量均是明显增高的，也就是格列美脲可以同时促进第一项和第二项的胰岛素的分泌，这一点与既往的传统磺脲类药物相比可能具有一定的优势性。

2、格列美脲：改善胰岛素抵抗

格列美脲还可以改善胰岛素抵抗，这是同年发表在Darbetsicll上的另外一篇报道，对于10名非糖尿病，但是有胰岛素抵抗的II型糖尿病患者后代进行一个随机交叉的双盲的高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验，可以看到，对于三部钳夹及维持静脉胰岛素抵住，也就是0.5，1.0，和1.5个为单位，每公斤体重每分的胰岛素抵住以后，我们可以看一下胰岛素水平的一个代谢率。

3、那格列奈降糖疗效

一个研究的结果，葡萄糖的清除率在胰岛素输出率分别为0.5和1的情况下，均可以看到在格列美脲组它的葡萄糖清除率与安慰剂相比是增高的，这一点就提示我们格列美脲在一个轻度到中度胰岛素抵抗过程中它可以有一个改善胰岛素敏感性及改善胰岛素抵抗的作用，但是在1.5个微单位/公斤/min的胰岛素输出的情况下，一般这种情况也就是提示一个重度的胰岛素抵抗的情况下，它的葡萄糖清除率并没有一个明显的增高，那么就是说在这一点上格列美脲对于重度的胰岛素抵抗的患者没有一个很好的改善胰岛素敏感性的作用。

五那格列奈与二甲双胍联用降糖疗效

磺脲类的药物在降糖方面具有一个很好的疗效。这是一个那格列奈与格列苯脲的单药治疗比较研究，观察了了12小时，就是三顿的标准餐以后看一下血糖的一个标准差的变化，我们可以看到这是格列苯脲相比那格列奈组它的三餐后血糖标准差是显著降低的，也就是说那格列奈对于餐后血糖的疗效是比较好的，它可以改善一个血糖波动的情况。如果它与二氧双胍来合用对于血糖波动具有一个很好的作用。早餐后、午餐后和晚餐后血糖的变异度均比未服用格列奈类的药物血糖要小一些。

六那格列奈的作用