脑卒中

脑卒中药物调研
1脑卒中的危害性日益增加
脑卒中是脑中风的学名，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，又叫脑血管意外。

是指有脑血管疾病的病人，因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄，闭塞或破裂，而造成急性脑血液循环障碍，分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类。

出血性脑卒中分为脑出血和蛛网膜下隙出血；缺血性脑卒中分为动脉硬化血栓性脑梗死，心源性脑栓塞和腔隙性脑梗死。

根据1984年调查显示，缺血性卒中与出血性卒中的发病比例1.25：1，2004年变为6.06：1。

脑卒中具有“三高”的特点，即：发病率高、死亡率高、致残率高，特别是高致残率。

脑中风包括缺血性中风（短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、脑栓塞）、出血性中风（脑出血、蛛网膜下腔出血）、高血压脑病和血管性痴呆四大类。

世界卫生组织调查结果显示：中国脑卒中发病率排名世界第一，比美国高出一倍。

脑卒中已经成为影响国人健康的重要疾病，目前中国脑卒中的发病率在亚太地区位列第一。

在我国参与的世界卫生组织的脑卒中研究数据显示，脑血管疾病的发生率在明显上升，几乎以每年增长9%的速率上升。

世界卫生组织也因此预测，如果发病率维持不变的话，到2030年我国每年将有400万人死于脑卒中，如果发病率仅增加1%的话，到2030年我国每年将有600万人死于脑卒中。

根据统计我国每年发生脑中风病人达200万，发病率高达120/10万。

现幸存中风病人700万，其中450万病人不同程度丧失劳动力和生活不能自理，致残率高达75%，重度致残者占40%。

脑卒中每年导致死亡150 万人，是位居肿瘤之后的城乡居民第二位死因。

已得过脑中风的患者，还易再复发，每复发一次，加重一次。

（来自百度百科）
根据近几年国内的神经流行病学研究，六城市（哈尔滨，银川，长沙，广州，上海，成都）调查的平均死亡率为116/10万人口/年，21省农村的平均死亡率为142/10万人口/年。

（数据来源：中国医学生物信息网）2003年，我国用于治疗脑血管病的总费用约200亿元，其中缺血性脑卒中的直接住院费用就达108亿元。

我国脑卒中的死亡率是心肌梗死的4~6倍，带来的经济负担是心肌梗死的10倍。

根据北京安贞医院二十年脑卒中病例资料分析，致死性卒中仅占27%，大部分卒中病人存活且遗留偏瘫、失语等严重影响生活质量的残疾。

世界卫生组织2003年的调查结果显示，北京复发性脑卒中的比例为27%，居世界各国主要城市之首。

我国学者对临床资料的分析也表明，门诊的脑卒中患者中约40%为复发病例，25%~33%的脑卒中患者将在3~5年内再次发作。

这些数据都反映了脑卒中危害的严重性。

2发病病因
发展中国家大部分的卒中发病原因可能是其传统危险因素，如高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟。

这些因素随着人们采取更都市化的生活方式而日益盛行。

（数据来源：LANCET07年6月份综述：脑卒中的救治与长期管理）据文献报道，高血压，糖尿病，颈动脉狭窄，高胆固醇，左心室肥厚，炎症等均是脑卒中的危险因素。

高血压是脑出血和脑梗死最重要的危险因素，它们之间的关系是直接的持续的并且独立的。

国内有研究显示：在控制了其他危险因素后，收缩压每升高10mmHg，脑卒中发病的相对危险增加49%，舒张压每升高5mmHg，脑卒中发病的相对危险增加46%。

3治疗药物
药物的研究和发展是以临床应用为基础，通常治疗脑中风有两种方法，一种是通过增加血流量改善动脉中氧和葡萄糖的不足，一种是保护神经元，降低神经元的兴奋性毒性死亡。

目前常用的治疗和预防脑卒中的药物分为以下几类：
3.1溶栓治疗：
80年代以来溶栓治疗已成为缺血性脑血管病的首选方法，有无定向性纤溶药，如链激酶、尿激酶、重组链激酶等，也有定向性纤溶药，如组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和重组t－PA等。

t-PA：一种丝氨酸蛋白酶，为内源性溶栓药，在内皮细胞中产生。

对循环血液中纤溶酶原的激活作用比SK弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数年百倍，对血栓部位有一的选择性，引发出血并发症的危险性相对较小。

治疗时间一般在缺血性脑卒中发病后3－6小时内，治疗越早越好。

但由于半衰期较短，约3分钟，需短时间内大量给药，价格昂贵，有引起颅内出血的危险。

rt-PA（阿替普酶）：溶栓作用局限于血栓形成部位，特异性更强。

溶栓治疗的缺点在于颅内出血的合并症，发生率在6％－24％不等，视不同的药物而定。

溶栓治疗的疗效肯定，多达85％以上的患者获得满意的效果。

3.2抗凝治疗
抗凝药的作用在于阻止栓子进一步扩大，并减少继发的进行性神经功能损害，主要是预防卒中复发。

但目前对于其用于中风患者有较大的争议，使用抗凝剂有增加颅内出血的风险，降低病死率和致残作用不明显。

只有在诊断为房颤（特别是非瓣膜病变性房颤）诱发心源性栓塞的患者才适宜应用抗凝剂。

3.3抗血小板聚集：
阿司匹林的作用机制主要是对环氧化酶（TXA）不可逆地乙酰化，使血小板环氧化酶活性受到抑制，抑制血小板聚集。

双嘧达莫（DPA），能抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高，也能抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高。

DPA缓释剂联合应用小剂量阿司匹林可加强其药理作用。

目前，欧洲急性脑卒中治疗指南已将ASA和DPA缓释剂的复合制剂作为首先推荐应用的药物。

噻氯匹定：抗血小板作用与阿司匹林或双嘧达莫不同，不影响环氧化酶，而抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，但可出现中性粒细胞减少等严重并发症，应引起注意。

氯吡格雷：与噻氯匹定同属ADP诱导血小板聚集的抑制剂，但不良反应较前者为少，常用剂量为75mg/d。

依前列醇（钠）花生四烯酸的代谢产物，具有舒血管活性，抑制血小板聚集。

3.4降纤治疗：
对存在血液成份的改变或频繁发作但以其他治疗无效的患者可考虑选用降纤酶或巴曲酶治疗。

巴曲酶可降低纤维蛋白原抑制血栓形成并有继发性溶栓作用。

3.5脑保护剂（自由基清除剂）：
目前认为造成脑神经元损伤的主要原因是由于在脑缺血后有大量氧自由基产生，而这些氧自由基通过一系列过氧化反应最终造成组织细胞损伤，而神经元保护剂可有效延长最佳治疗时间。

脑保护剂主要是指兴奋性氨基酸如谷氨酸拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂，原因是谷氨酸在脑缺血时被大量释放，兴奋突触后神经元，使钙离子大量流到细胞内，引起神经细胞死亡。

另一类脑保护剂为γ－氨基丁酸（GABA）增强剂，GABA为中枢系统抑制性神经递质，可与兴奋性氨基酸起生理上的平衡作用，脑缺血后应用GABA增强剂，能调节谷氨酸的细胞毒性连锁反应。

依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

钙离子拮抗剂尼莫地平，抑制钙离子内流至细胞内，保护神经细胞免于死亡。

自由基清除剂维生素E、维生素C、SOD、激素、脱水剂（甘露醇）等，对缺血的脑细胞可提供保护作用。

3.6溶栓治疗+脑保护剂
目前国际上最流行的急性期治疗。

4重点药物分析
销售额最高的药――Aggrenox：200毫克缓释dipyridamole/25毫克直接释放的阿司匹林
一项欧洲卒中预防试验（ESPS-2，European Stroke Prevention Trial）结果提示，阿司匹林和潘生丁缓释剂的联合应用比单独使用其中一种药物的预防效果更好，且不增加出血等副作用。

Pravadual(普伐他汀+阿司匹林)：片剂，口服，aspirin 81mg,pravastatin sodium40mg
萘呋胺：典型的5-HT2受体拮抗剂，解除5-HT导致的血管收缩，增加病变区脑血流量，增加细胞代谢，提高ATP浓度，对神经元有保护和促进作用。

GM1神经节苷酯
尼伐地平，正在审评国内新药临床，国内无生产无进口。

日本藤泽（安斯泰来）制药研发出的尼伐地平于1989年首先在日本上市，然后在德国、澳大利亚、奥地利、爱尔兰等上市，至今未在美国、欧盟上市，具体原因，还得查查临床等方面的信息！
药理具有一定优势：
尼伐地平为二氢吡啶类钙拮抗药，其与Ca2+通道特异部位的结合力比硝苯地平强10倍，作用持续
时间亦较之长2～3倍。

血管扩张作用选择性强，对心脏的作用较小，故降低血压作用明显。

该药与受体结合牢固，血浆半衰期与药物半衰期之间差距大，在血药浓度降得很低时，钙通道阻滞作用仍持续，每日一次，作用持续可达24小时。

丁苯酞：首个作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物，重建脑缺血区微循环，显著缩小脑梗塞面积，保护线粒体，改善脑代谢恩必普拥有多达18项国内专利和8项国际PCT专利，率先进入欧洲、美国等几十个国家或地区，并已在欧洲、澳大利亚、乌克兰等国家陆续授权。

恩必普也是全球第一个以缺血性脑病（脑梗塞、脑血栓）为主要适应症的全新化学药物，填补了我国脑血管领域无自主研发高技术药品的空白。

阿替普酶（Alteplase）又称重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂，目前由德国勃林格殷格公司进口，商品名为“爱立通”，在国外，罗氏和genetech公司共同销售的该产品商品名为Activase。

针对其后遗症的药物：
脑卒中的复发相当普遍，卒中复发导致患者已有的神经功能障碍加重，并使死亡率明显增加。

预防或降低再次发生卒中的危险，减轻残疾程度，是一项重要又迫切的任务。

市场容量分析：
理论市场容量是根据流行病学的发病率和相关样本的用药水平按地区经济发展水平分层计算的市场需求总额。

我国脑血栓中风的发病人群多达700万人，其中100万人死亡，大部分幸存者有后遗症，需长期住院或家庭照顾，按20%人就诊率，人均用药费用5000元/年计算，理论市场容量约为70亿元。

实际市场规模是按相应零售价格计算的国内市场销售总规模。

2003年该类药物的销售总额接近13亿元，而且将会以每年25%以上的速度持续增长。

Nature medicine近期发表了南京医科大学药学院朱东亚教授等题为“阻断缺血诱导的nNOS与PSD95相互作用治疗脑缺血损伤（Treatment of cerebral ischemia by disrupting ischemia-induced interaction of nNOS with PSD-95）的论文。

该研究发现了一个治疗脑卒中的新药物作用靶点，研究了一种有效且能避免副作用的小分子药物。

该杂志社特邀该领域的科学家为此发表评论，称小分子药物
ZL-006的出现让我们看到了脑卒中等神经系统疾病治疗的新曙光。

根据国际上的研究成果，脑卒中病理现象的产生可能与细胞浆内的神经元型一氧化氮合酶（nNOS）与细胞膜上的突触后密度蛋白（PSD95）相结合有关。

N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）介导的神经元型一氧化氮合酶（nNOS）激活是神经元兴奋性毒性发生的关键事件，围绕这两个靶分子开发了许多药物。

但由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，对它们的直接干预往往导致严重的副作用。

朱东亚教授课题组由此展开思考：如果阻断了这种结合，那么能否使神经细胞免受损伤？在经过一系列复杂的动物和细胞实验之后，这种设想得到了验证。

药物作用的机理听上去简单，但实施起来却并非一帆风顺。

从蛋白间结合的角度进行抗脑卒中药物的研究非常困难，在世界范围也鲜有先例可循。

这是前人从未攻破过的领域，朱东亚课题组进行了大胆的尝试。

通过研究发现，缺血诱导的nNOS与突触后密度蛋白PSD95耦联是脑缺血损伤的关键分子机制。

在神经元中过表达nNOS的N-端结构域（nNOS-N1-133）阻断这种耦联能有效保护脑缺血损伤。

在分析nNOS与PSD95相互作用的化学和分子力学机制的基础上，课题组设计了一百多种化合物，并最终筛选得到有较好药理活性的化合物ZL006——一种一端亲水另一端疏水的小分子化合物。

通过动物及细胞实验验证，该化合物确实可以阻断两蛋白的“结合”，而且在若干种脑卒中模型中都显示了它的疗效，更为重要的是，实验已经证实这种药物不仅具有较好的脑缺血保护作用，而且避免了直接干预NMDAR或nNOS带来的副作用，如学习记忆障等，也不会导致动物具有进攻性等行为异常，不具有其他药物针对受体的副作用。

【外文名】Nivaldipine, NIV ADIL,Escor
【性状】黄色结晶性粉末；无臭。

易溶于丙酮、氯仿、甲醇，不溶于水。

【药理及应用】为二氢吡啶类钙拮抗药，其与Ca2+通道特异部位的结合力比硝苯地平强10倍，作用持续
时间亦较之长2～3倍。

血管扩张作用选择性强，对心脏的作用较小，故降低血压作用明显。

此外，尚有
抗心绞痛及抗动脉粥样硬化作用。

口服可吸收，血药浓度峰时间为2小时，t1/2约10小时。

可用于防治心
绞痛、高血压、脑血管痉挛及缺血性心脏病。

【用法】口服，1次2～4mg，1日2次。