化学致癌作用及其评价

烷化剂
1898年居里夫人发现了放射性元素钋和镭 是世界上第一位两次诺贝尔奖获得者
（一）遗传毒性致癌物 (genotoxic carcinogens)
1.直接致癌物
(direct carcinogen) 前致癌物（precarcinogen） 间接致癌物的原型。
终致癌物（ultimate carcinogen）
“癌症正在成为人类第一杀手”。全世界每年因癌症死亡的人 数高达1000多万人。世界卫生组织（WHO）发表的资料指出， 根据目前癌症的发病趋势，2020年全世界癌症发病率将比现 在增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。
一、癌症发病情况
目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者为120万 人；其次是乳腺癌，每年新增大约100万名患者；随后依次是 肠癌(94万人)、胃癌(87万人)、肝癌(56万人)、宫颈癌(47万 人)、食道癌(41万人)等。
小结
名词解释： 癌（carcinoma） 化学致癌作用(chemical carcinogenesis) 化学致癌物(chemical carcinogen)
第二节 化学致癌物的分类
一、按致癌作用机制分类
（一）遗传毒性致癌物 (genotoxic carcinogens) （二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
大多数有机致癌物本身不具有与细胞大分子的
2.间接致癌物
亲核中心发生共价结合的能力，进入机体后需 经过代谢活化生成亲电子的活性代谢物，而作
(indirect carcinogen) 用于细胞大分子发挥致癌作用。此类致癌物称
为间接致癌物。
3.无机致癌物
有些无机元素由于其放射性而致癌，如氡、铀、 钋、镭等。有些可能是亲电子剂，但有些是通 过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA的改变， 如金属镍、铬。
2.内分泌调控剂
主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。 雌激素：乙烯雌酚、雌二醇 雄激素：睾酮 抗甲状腺物质：硫脲、某些磺胺类药物
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
3.细胞毒剂
具有细胞毒性的化学物，可通过引起细胞死亡， 导致细胞代偿性增生而引发肿瘤。 一些氯代烃类促癌剂的作用机理可能与细胞毒性 作用有关。
2.间接致癌物
代谢活化后形成的高活性的亲电子物质。
(indirect carcinogen) 近致癌物（proximate carcinogen）
有些化学物在体内经过代谢先转变为化学性
质活泼但寿命短暂的中间形式，称为近致癌
3.无机致癌物
物，近致癌物进一步代谢活化成终致癌物。
间接致癌物
前致癌物
近致癌物
（一）遗传毒性致癌物
遗传毒性致癌物进入细胞后作用于遗 传物质（主要是DNA），通过引起细
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(genotoxic carcinogens) 胞基因的改变而发挥致癌作用。
1.直接致癌物
这类化学物质进入机体后，不需体内代谢活化，其 原型就可与遗传物质（主要是DNA）作用而诱导细
(direct carcinogen)胞分癌子变的。亲这核类中化心学发致生癌共物价为结亲合电。子剂，可与细胞大
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
4.过氧化物酶体增殖剂 (peroxisome proliferator)
有一类化合物可引起肝脏过氧化物酶体增殖，称之为过氧 化物酶体增殖剂。
已发现的过氧化物酶体增殖剂有降血脂药物安妥明、增塑 剂二-（2-乙基己基）邻苯甲酸酯和有机溶剂1,1,2-三氯 乙烯。
其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌，分别占癌症死亡人数 的17.8％、10.4％和8.8％。
一、癌症发病情况
人类癌症有80%～90%由环境因素引起。 化学因素是人类肿瘤的主要病因，在环境因素 引起的肿瘤中，其中80%以上为化学因素所致。
二、研究致癌物的历史
1775年——英国Pott 阴囊癌（煤焦油） 1895年——德国Rehn 膀胱癌（染料厂） 1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌（煤焦油） 1922年——英国Kennway 动物皮肤癌（多环芳烃） 1954年——英国Case 职业性膀胱癌（β-萘胺和联苯胺）
1.促长剂（promoter）
促长剂本身不能诱发肿瘤，只有作用于引发细胞才表现其 致癌活性；通常是非致突变物，不与DNA发生反应；促长 剂通常具有阈剂量。 引发细胞：在引发剂的作用下发生了不可逆的遗传性改变， 但其表型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细 胞。
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
有关过氧化物酶体增殖剂致癌机制尚未完全阐明，目前理 论有：①引起氧化物酶体增多，导致细胞内氧自由基过量 生成，造成DNA氧化损伤，而启动致癌过程；②通过短期 “暴发”的DNA修复合成增强，导致细胞增殖；③通过激活 受体介导的促有丝分裂作用。
化学致癌作用及其评价
目的与要求
1. 掌握基本概念 2. 掌握化学致癌物的分类 3. 掌握癌变多阶段学说 4. 熟悉化学致癌物的评定 5. 掌握哺乳动物致癌试验设计的基本点 6. 了解化学致癌过程的阻断
第一节 概 述
一、癌症发病情况
癌症是一种全身性疾病。癌不但可以恶性膨胀，还能扩散和转 移，严重威胁人类健康和生命。
终致癌物
（二）非遗传毒性致癌物
这类物质不直接作用于遗传物质。
(non-genotoxic carcinogens)
1.促长剂 2.内分泌调控剂 3.细胞毒剂 4.过氧化物酶体增殖剂 5.免疫抑制剂 6.固态物质 7.助癌物
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
三、相关基础概念
癌（cancer, carcinoma） ： 指组织或细胞摆脱了体内平衡，相对自主
生长，不断分裂而形成的危害机体的新生物。 在毒理学中，“癌”的含义应包括上皮的
恶性变(癌)、间质的恶性变(肉瘤)及良性肿瘤。
三、相关基础概念
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)： 是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发 展成肿瘤的作用。 化学致癌物 (chemical carcinogen)： 是指具有化学致癌作用的化学物质 。