川崎病治疗新进展

川崎病治疗新进展
[摘要] 川崎病又称皮肤粘膜淋巴结综合征，是一种以全身性中、小动脉炎性病变为主要病理改变的热性发疹性疾病。

急性期联合应用丙种球蛋白和阿司匹林是川崎病的首选治疗方案。

对于糖皮质激素的使用临床尚有争议。

恢复期治疗以抗凝，溶栓为主。

严重冠状动脉病变可采用外科及介入治疗。

[关键词] 川崎病；治疗；新进展
[中图分类号] r [文献标识码] a [文章编号] 2095-0616（2012）20-
川崎病（kawasaki disease，kd）是一种以全身性中、小动脉炎性病变为主要病理改变的热性发疹性疾病。

80%发生于5岁以下儿童。

1岁以下川崎病病例逐渐增多。

本病具有自限性，严重的会导致冠状动脉病变，影响患儿的预后。

现将川崎病近10年在诊断、治疗以及跟踪方面的进展综述如下。

1 急性期kd的治疗
主要目的是控制全身非特异性血管炎，防止冠状动脉损害（cal）的发生。

1.1 静脉注射免疫球蛋白（ivig）
（1）5天疗法：ivig 400 mg/（kg·d），输注ivig的方法主要有三种：
2～3 h 内静脉输入，连用5 d；（2）ivig 1.0 g/kg，于4～6 h内静脉输入；（3）ivig 2.0 g/kg，于10～12 h内静脉输入。

静脉应
用丙种球蛋白对kd具有很好的疗效，发病早期应用不但能够有效缓解急性症状，还可以预防和治疗冠状动脉病变，三种治疗方法均可预防cal发生。

但在热退时间、手足症状消退时间、平均住院时间等方面，2.0 g/kg为最佳疗法[1]，且在预防冠状动脉病变方面效果明显。

使用ivig的最佳时机：应在发病后10 d内给予，如有可能，应尽量在7 d内给予疗效更好。

西班牙有文章报道[2]，ivig 2.0 g/kg，在发病的5～8 d内给予，效果更好。

如48～72 h内再次发烧或原因不明时可再给一次。

有观察研究显示，kd如不经任何治疗，其caa发生率可高达25%[3-4]。

ivgg治疗后，尽管冠脉瘤的发生率降至3%～5%[5]，但是国外最新文章表示，急性血管炎、心肌炎、心瓣膜炎有可能成为后遗症，这些后遗症造成的损害有可能在儿童发育至某一阶段后出现[6]。

ivig预防冠状动脉损害的机制目前尚不清楚，作用机制可能与以下几个方面有关：（1）封闭血管内皮细胞的fc受体，减少免疫复合物在血管壁的沉积，减轻小血管炎的损伤。

（2）免疫的负反馈调节，使cd8+细胞增多，被活化的cd4+细胞减少，通过多种途径促使可溶性循环性免疫复合物结构发生变化，对ⅲ型变态反应具有较强的抑制作用。

（3）影响b淋巴细胞的活性抑制抗体的产生过程，直接对抗毒素对组织细胞的损伤作用，通过影响血小板粘附、聚集和释放过程，对抗局部血栓的形成[7]。

1.2 阿司匹林（asp）
asp为环氧化酶抑制剂，具有解热、镇痛、抗炎、抗血小板凝聚的作用。

川崎病急性期主要存在凝血和抗凝系统功能失调所导致的高凝状态，继而血栓形成，发生冠状动脉扩张、冠状动脉瘤等，是影响该病预后的重要因素。

因此，及时发现血液高凝状态及纤溶异常，早期干预治疗，对减少或减轻冠状动脉病变非常重要。

鉴于本病发病机制，asp已成为kd基础治疗的首选药物。

其作用机制主要为：抑制血小板环氧化酶（cox）的活性，减少前列腺素（pg）和血栓素的形成，而减轻炎症反应，抑制血小板凝集和血栓形成。

但在使用方法，剂量，使用时间上尚存在一些争议。

日本等亚洲国家使用方法为：30～50 mg/（kg·d），退热后48～72 h即减少asp 剂量，改为小剂量3～5 mg/（kg·d），有部分专家推荐病程的第14天且退热48～72 h后才改为小剂量[8]。

美国通常给予80～100 mg/（kg·d），分4次服用。

使用时间需等asp减量后，根据病情需要决定：（1）急性期冠状动脉仅呈一过性扩张或者无冠状动脉异常者，通常6～8周后可逐渐减量至停用。

（2）并发小到中等冠状动脉瘤者，定期复查血常规，c反应蛋白，血沉，心脏b超。

根据检查情况，维持小剂量asp口服，直到caa消失；（3）若并发一个或多个巨大caa或者多个小到中等caa但无冠状动脉闭塞者，检测方法同上，长期服用小剂量asp，必要时联合华法林抗凝治疗。

（4）并发冠状动脉分支闭塞者，除长期服用小剂量asp联合华法林外，另加服用钙通道阻滞剂，以减少心肌耗氧。

1.3 糖皮质激素
糖皮质激素（gcs）具有抑制免疫反应，有较强的抗炎作用，广泛应用于治疗多种血管炎症性疾病。

但由于能够引起血小板聚集，从kd发病机制角度探讨，使用仍存在争议。

不主张使用gcs的理由可能为：（1）gcs破坏成纤维细胞，影响冠脉病变的修复；（2）gcs还有增加血小板聚集，促进血栓形成的作用。

一项研究表明：gcs加阿司匹林治疗22例kd患儿。

gcs虽有促进血栓形成的可能，联合阿司匹林治疗后，两者合用并无发生冠状动脉瘤的危险。

另有研究发现：激素治疗可缩短发热期和住院时间，降低血沉及c-反应蛋白（crp），对冠状动脉预后无明显影响。

因此，有关皮质激素在急性期的作用及对冠状动脉的影响仍需作多中心大样本随机对照
试验研究以验证。

由于皮质激素具有促进caa形成的潜在风险，加之近年来ivgg治疗kd效果明显，因此，疾病早期多不主张使用糖皮质激素。

2 ivig不敏感 kd的治疗
目前，大多数文献认为ivig不敏感型kd是指患儿在发病10 d 内接受大剂量ivig（无论一次或分次输注）并且asp标准化治疗后48～72 h仍持续发热（>38℃），或者给药后2～7 d甚至2周内再次发热，并出现至少1项诊断标准者，即为ivig不敏感kd[9-10]。

据调查，大约10%的kd患者对单剂2g/kg无反应。

数据统计显示，ivig不敏感型的患儿冠脉扩张的几率大于ivig敏感的患儿[11]。

近年来，随着川崎病患儿病例增多，ivig无反应型kd的发生率有明显升高趋势，美国一项研究显示，圣地亚哥地区2006年ivig无反应型kd发病率高达38.3%[12]。

数据分析显示，与敏感患儿相比较，不敏感患儿的以下生化指标较高：中性粒细胞数，c反应蛋白，血沉（esr）（>40 mm/h），总胆红素，天门冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶，乳酸脱氢酶。

患儿有两至三项生化水平的增高（crp≥30 mg/l，tb≥0.9 mg，或ast≥200 iu/l），极有可能是ivig不敏感患者[13-14]。

治疗方法主要有：ivig追加治疗、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、乌斯他丁等，均缺乏可靠临床资料论证，且有争议。

静脉滴注ivig治疗已成为该病退热、降低cad发生率的主要治疗药物。

运用阿司匹林的基础上合用乌司他丁，患儿也取得了较好的疗效，治愈率达到了81.82%。

另有国外学者认为ivig追加治疗联合糖皮质激素治疗因降低了cad的高危因素而改善了预后[12]。

3 恢复期治疗
3.1抗凝疗法
阿司匹林：kd出现caa时瘤内血液滞留，易形成血栓性栓塞，尤其当caa迅速扩大时，栓塞形成的风险更大，为防止caa内血栓形成，需长期抗凝治疗。

对此类患儿应长期服用小剂量asp[3～5 mg/（kg·d）]。

潘生丁：对阿司匹林不耐受者，可用每日3～6 mg/kg，分2～3次服。

研究证实联用潘生丁是辅佐治疗kd的一种较好的方法。

华法林：冠脉异常严重者，在使用小剂量asa的基础上加用华
法林可能抗凝效果更好。

噻氯匹定（ticlopidine）及氯吡格雷：具有抗血小板活性，纤溶及溶栓作用，氯吡格雷相对副作用小，可与asa合用，但目前尚无最佳剂量的报道。

肝素：有人主张asp与肝素联合使用[13]。

肝素主要用于血小板较高者（>600×109/l）、血浆纤维蛋白原（fib）>4 g/l者、冠状动脉血栓形成者。

由于低分子肝素具有更好的抗凝血活性，相对弱的抗凝血酶作用，抗凝反应好且生物利用度高，故使用低分子肝素疗效更好。

每次剂量为50～100 iu/kg，皮下给药，每天1次，连用7～10 d，维持凝血因子ⅹa水平0.5～1.0 u/ml。

3.2 溶栓治疗
川崎病最严重的并发症是caa，caa发生时血管内皮增生，血管内膜易形成血栓，造成临近冠状动脉管腔的狭窄。

瘤内血液滞留，从而导致邻近冠状动脉血流量减少，发生心肌梗死[14]。

一般认为对于6h内发生的急性心肌梗死溶栓治疗有效。

但溶栓治疗效果与血栓形成的时间密切关。

在溶栓药物使用方面，目前临床实践均参考成人的治疗经验，事实上，儿童和成人的纤维蛋白溶解活性不同，应通过临床研究确立儿童的用药原则。

具体药物见表1。

3.3 介入治疗
介入治疗主要解决的是以下情况：kd并发caa时，病人采用阿斯匹林+潘生丁+噻氯吡啶（ticlopidine）治疗，但仍反复发生心肌梗死，但长期服用华法令又不可取。

介入手段主要包括以下：经
皮腔内冠状动脉成形术（ptca）、冠状动脉内支架植入术、经皮腔内冠脉旋磨术（percutaneous transluminal cor-onary rotational ablation，ptcra）。

ptca适用于单条动脉局限性狭窄75%以上，无管壁钙化及心肌梗死表现者，对冠脉过于狭窄，程度达90%以上时，ptca导管不易进入狭窄部位，且血管内膜增厚伴有钙化时，血管壁变硬，ptca球囊扩张的效果差，球囊扩张不充分或扩张后冠脉壁内膜增生，导致复发率也高[15]。

ptcra适用于巨大caa 6h内新形成的血栓，该法是先用导管经动脉插入冠状动脉内直接注入t-pa，使冠状动脉内的血栓溶解，术后予肝素静脉点滴，小剂量的asa和华法林口服以防止血栓形成。

目前川崎病的病因及发病机制尚不明确，国内在治疗方法、用药时间、剂量，跟踪随访方面又缺乏统一标准。

因此，仍需作多中心大样本随机对照试验研究，大量临床病例总结加以验证。

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（收稿日期：2012-2012-06-20）。