射血分数保留的心衰3

射血分数保存的心力衰竭

梁峰胡大一方全沈珠军

引言

大型流行病学研究显示，左室射血分数正常时可能发生心力衰竭（HF），并且射血分数正常的HF（HFpEF）患者可能占到HF人群的50%[1]。与射血分数减低的心衰（HFrEF）相比，近十年类HFpEF患者的预后并未得到改善，凸显长期缺乏对该重要综合征的有效治疗。该综述提供HFpEF的全球观点，讨论关于该临床综合征的争议，分析临床试验未能改善预后的原因，以及深入理解最近概念验证性临床试验。

一、HFpEF是否为一种特异性综合征的争议

20年前HFpEF概念作为整体存在受到挑战；最近欧洲心脏病协会（ESC）指南完全承认HFpEF为一种重要的心力衰竭综合征，同时强有力的证据支持其为一种综合征。首先流行病学研究显示HFpEF几乎占HF人群的一半[2]，第二HF的传统血流动力学改变也发生于HFpEF（左室充盈压升高以及全身和肺循环血管异常舒张），第三HF的神经激素系统活化特性（肾素-血管紧张素-醛固酮系统，交感神经系统）也发生于HFpEF[3]。

1、HFpEF并非仅仅是心力衰竭谱的过渡阶段而是不同疾病的表现

与HFpEF本身就是一种独立的疾病相对立，是否其为传统的HFrEF疾病进程的一部分，该困境仍未得到解决[4,5]。CHARM试验心力衰竭自然进程和其治疗改善过程中，HF患者左室射血分数（LVEF）呈现单峰分布；HFpEF出现轻微左室收缩功能障碍和HFrEF出现轻微的舒张功能障碍；以及高血压心脏病逐渐进展为左室离心性重构及HFrEF，一致认为HFpEF 和HFrEF是同一疾病过程中重叠的临床综合征或过程。

但是消除CHARM试验和注册试验入组最大比例的低射血分数患者后，就揭示出患者LVEF双峰的分布。两项研究入组射血分数广泛的慢性HF患者同样证实，HF患者EF呈现双峰分布，提供强烈的证据支持其为两种不同的疾病。另外，高血压患者从EF保留向EF 减退的进展是一种罕见的情形，以及主要归因于这些少见病例突发的心肌梗死。

最后，既使收缩和舒张功能异常重叠出现，但HFpEF和HFrEF之间左室重构在心腔和超微结构水平存在根本的差异。左室腔扩大（离心性重构）是HFrEF的一种特异性质，而HFpEF则心室腔大小正常或接近正常以及相对室壁厚度增加（向心性重构）[6]。HFrEF和HFpEF之间这些不同的结构变化也与不同的功能表现有关，包括特定的左室收缩末期压力–容量相关性。HFrEF的收缩末期压力–容量线性斜率或收缩末期弹性模量明显降低，而HFpEF 则明显升高。结果HFrEF患者对动脉血管扩张剂反应良好，血压降低最小但每搏输出量明显增加[7]。相反HFpEF患者收缩末期压力–容量线性斜率较陡，提示对血管扩张剂治疗导致的容量变化和血压降低显著敏感。这些差异可能部分解释在HFpEF的临床试验中血管扩张剂不能改善临床预后，并不像HFrEF观察到的结果可以改善预后。

HFpEF和HFrEF之间的差异可延伸到组织和细胞水平：HFrEF的心肌细胞细长、肌纤维密度降低，而HFpEF则心肌细胞直径和静息张力均增加。亚细胞水平，与HFrEF相比则HFpEF大分子肌联蛋白的较硬异构体比例增加，其可能有助于静息张力的增高和磷酸化反应产生的张力大幅降低。最后在间质水平的变化，HFrEF和HFpEF之间间质胶原代谢不同，HFrEF的基质金属蛋白酶及其抑制剂变化，有利于增加细胞外基质的降解似乎占主导作用[8]。

2、HFpEF并非简单代表一系列伴发病而是一种病理生理学独立的综合征

由于HFpEF是一种老年疾病，HFpEF患者中年龄相关的心血管和非心血管伴发病高发。查尔森基础疾病权重指数（Charlson index）为一种伴发病加权的预后评分，在以社区为基

基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助（2009-3-68）；首都医学发展科研基金

（2009-3261）

作者单位：102600 首都医科大学大兴医院心内科（梁峰）；100044 北京大学人民医院心脏中心（胡大一）；100730 中国协和医科大学北京协和医院心内科（方全，沈珠军）

通信作者：沈珠军，E-mail: zhujun66shen@

础的HFpEF患者中70%大于或等于3。伴发病预示着HFpEF失代偿性症状的发作，促进心血管功能障碍，影响心脏功能状态以及影响预后[9,10,11]。

对HFpEF伴发病重要性的认识引起了某些质疑，是否HFpEF简单地代表老年喘息患者的一系列伴发病，而非一种不同的疾病。但是比较HFpEF试验患者的死亡率与其他高血压、冠心病、糖尿病试验中年龄、性别、和伴发病分布相似患者的死亡率，发现具有明显的差异[12]：与非HFpEF试验患者相比，既使较低伴发病负担HFpEF试验仍然观察到一种更高的死亡率。同样，与无HF而性别/年龄匹配的健康对照者和高血压患者相比，校正伴发病并不能充分解释HFpEF患者观察到的更严重的心血管疾病。这些发现提示HFpEF是一种独立的综合征。

3、HFpEF是临床表现异质的综合征

最初提出“舒张性心力衰竭”认为是这种综合征主要的病理生理因素，即左室舒张功能障碍。一项里程碑的研究，47例心衰患者射血分数正常但一致显示左室松弛和顺应性异常。但是基于人群的研究也显示，左室舒张功能障碍出现于大部分无心衰的社区成人，以及与所谓的“舒张性心衰”患者相比“收缩性心衰”患者甚至更可能合并中度/严重的舒张功能障碍。尽管如此，仍发现左室舒张功能障碍是区分HFpEF与年龄、性别、体重匹配的健康对照者和一般社区无心衰高血压患者的主要机制。

挑战HFpEF的其他机制性研究是“舒张性心衰”是否为表现一致的综合征。这些研究描述了各种异常，包括运动诱发心室-动脉耦合异常，全身血管扩张储备受损，心脏变时功能不全，既使射血分数正常仍心肌收缩功能障碍，左房功能障碍，肺血管疾病性肺动脉高压[13]，内皮功能障碍[14]，心外因素相关的容量超负荷。有可能这些机制研究的每一项则入组HFpEF的特定亚组患者：仅仅2%的HFpEF住院患者适合一项静态和动态左室左室舒张功能障碍研究。反之这样情形提示HFpEF非同质性，更是有多种病理生理亚型组成的一种异质性总体[15]。运动诱发舒张功能障碍患者，慢性容量负荷过重患者以及相关的右室心衰和（或）肺动脉高压患者。HFpEF表现的异质性可能更复杂。

如下事实突显了对HFpE病理生理学异质性认识的重要性：“一种标准适合所有人”的方法对HFpEF的临床试验是令人失望的，以及不加区分一大组HFpEF患者的治疗是不能改善临床预后的。因此不同机制亚组患者临床表现的改善可能需要设计更有针对性的HFpEF 临床试验。

二、HFpEF的诊断

HFpEF的准确诊断仍然是一种挑战和争论的课题。多种诊断标准曾被建议[16]。原始的标准由于缺乏敏感性而受到批评，由于明确诊断必须在就诊72小时测定射血分数以及左室舒张功能障碍需要有创检查结果，这种情况很少被执行或甚至不适用于临床医生。射血分数必须在急性失代偿期进行检查这种规定标准在其后的指南中认为没有必要，由于急性期检查值与住院后稳定期检查结果相似。左室舒张功能障碍需要有创性检查结果同样受到质疑，由于临床心衰以及射血分数正常的患者一致显示左室舒张功能障碍。

但是鉴于心衰症状缺乏特异性，以及年龄相关的伴发病的并存可能解释这些症状，所以认为左室舒张功能障碍的某种检查结果是必要的：ESC专家共识对下列检查评价提供实用性建议，除进行心导管检查外，运用超声心动图评价舒张功能障碍（左室质量和左房大小的多普勒和结构评价），进行利钠肽测定，以及房颤是否发生。总之，迄今为止所有推荐的诊断标准具有三个共同特点，心力衰竭的临床症状或体征，证据显示射血分数保存，左室结构异常和（或）舒张功能障碍的证据。现有的指南中某些问题未得到满意的解决：对活动时充盈压升高而静息正常的患者缺乏敏感性，HFpEF表现的多样性以及病理生理学方面不同亚组的识别，重要的伴发病对诊断阈值的影响。其他方面持续争议的问题包括确定射血分数“保留”或“正常”的最佳界限值，如何将患者归类于“灰色区域”或射血分数的过渡区域[17]。