对新药非临床安全性研究评价的一些考虑

对新药非临床安全性研究评价的一些考虑

王庆利

CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。药理毒理学部集中了原来分散的从事中药、化药、生物制品药理毒理专业技术评价的审评人员，对于统一专业认识、协调审评进度、交流审评经验展现了积极作用，方便了专业交流和国内外沟通的统筹。经过充分讨论，对于当前新药非临床安全性评价形成了一些基本考虑。

1、中药、化药非临床安全性评价

从安全性研究评价技术方面看，除在受试物上存在不同外，中药、化药没有实质性差异，研究评价的基本思路和技术要求应统一。在研究技术指导原则方面也没有必要分别制定，如生殖毒性、遗传毒性和致癌性研究技术指导原则，对中药和化药均适用。对于前期分别制定的指导原则，如一般药理学、急性毒性试验、长期毒性试验、刺激性试验等，将适时启动修订合并工作。

2、毒代动力学研究

毒代动力学研究是安全性试验不可分隔的组成部分，在发达国家早已成为安全性评价的常规项目，是新药毒理研究的重要手段之一。对于创新药而言，毒代动力学研究具有以下几个方面的价值：1）描述毒性试验中药物全身暴露量和剂量与时间的关系。2）描述重复给药的暴露延长对代谢过程的影响，包括对代谢酶的影响，如药物代谢酶的诱导或抑制等。3）解释药物在毒性试验中的毒理学发现或改变。4）评价药物在不同种属、性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应，支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案。5）分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害，可为后续安全性评价提供信息。

当前，我国已经具备进行毒代动力学研究的条件。《药品注册管理办法》已明确规定，属于注册分类1的药物一般应在重复给药毒性试验中进行毒代动力学研究。应当明确的是，创新性药物通常需要进行两种动物种属的重复给药毒性试验以全面可能存在的安全性问题，如大鼠和犬，均应进行伴行毒代动力学研究，大鼠试验中可能需要设立卫星组。在目前的评价中发现对这一规定的执行出现偏离，有些仅在大动物重复给药毒性试验中伴行毒代动力学试验，已严重影响到后续的评价工作，延误了新药向临床的推进。

值得注意的是，毒代动力学研究是安全性评价的重要手段和常规内容，不应仅限于重复给药毒性试验。单次给药毒性试验、生殖毒性试验、在体遗传毒性试验、致癌性试验等如能进行毒代动力学试验，将会为非临床研究评价和临床研究提供更充足的信息支持，有助于降低临床试验安全性风险，有助于缩短药物研发周期。

3、非临床药代动力学研究

临床前代谢研究可为安全性评价等提供重要支持性信息。通过体外同工酶代谢研究可以帮助选择非临床安全性研究的合理动物种属，如一种化合物体外代谢显示犬与人的代谢产物在种类和量上存在明显差异，则提示犬可能不是该化合物相关动物种属，在犬中进行的安全性试验对人体的提示意义可能较小。FDA已经发布了指导原则要求尽早进行人体与动物代谢差异研究，我们计划在非临床药

代动力学研究技术指导原则的修订中增加强化上述内容。

组织分布研究是解释分析化合物有效性和毒性的重要手段，其中放射性标记是组织分布研究常用的、有效的方法，应视化合物代谢、物料平衡等信息开展放射性标记的组织分布研究。在发达国家，动物全身放射性自显影技术已经成为动态组织分布研究的常规手段，我国也开始有类似技术出现。

4、致癌性研究

根据药品注册管理办法的相关规定，对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物等，均应提供致癌性试验或文献资料以提示人体长期用药的致癌性风险。致癌性试验通常在临床研究期间考虑进行，在提交上市申请时一并提供。

5、说明书药理毒理部分

现行药品说明书【药理毒理】项包括药理作用和毒理研究两部分。药理作用部分采取“严进”措施。一个化合物可能具有多个方面的药理作用，但针对具体的适应症可能仅涉及其中部分药理作用，此时，应仅纳入与适应症相关的部分，不扩大不误导，选择有依据。但如果其他药理作用与其不良反应相关时，也应纳入，并说明与不良反应的相关性。

毒理研究部分采取“宽进”措施，只要是不能或目前难以用人体试验体现的非临床毒性研究结果都应收入，如遗传毒性、生殖毒性、致癌性等。

特别值得注意的是，有些进口药物，可能在多个国家上市，毒理研究部分应纳入尽量多的信息，而不管当前是从哪个国家申请进口的。通常认为，FDA批准的说明书中安全性信息最为丰富。

6、安全性研究评价策略

安全性评价是以问题为基础的综合评估（Question-based review），而安全性研究也一定是以临床研究目的为基础的全面考察。非临床研究的最终目的是为临床研究和临床用药服务的，而非作业式的盲目研究，应针对临床研究需要达到的目的分阶段展开，逐渐化解风险。