呼吸道分泌物病理生理及祛痰药新用途

巨噬细胞
“传送带系统”
粒细胞
① 纤毛摆动清除
② 黏液成分灭杀
细菌、毒素 巨噬细胞
③
DC、巨噬细胞吞噬
④ 启动内源性免疫
⑤ 单核、粒细胞募集
⑥ 吞噬胞吐捕获作用
粒细胞
DC细胞
⑦ 凋亡胞葬，IL-23↓
黏液
单核细胞
⑧ 巨噬细胞凋亡
Roy MG, et al. Nature. 2014 Jan 16
纤毛刷：将凝胶层与气道上皮隔离开，在溶胶层内支撑
x20
x40
蛋白层面
喉部： 黏液串
大气道： 黏膜表面 黏膜下腺体
小气道： 黏膜表面
Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2
黏液凝胶层 分泌型黏蛋白
MUC5AC MUC5B MUC2 MUC7 MUC8 MUC19 MUC22 MUC6
纤毛溶胶层 膜结合黏蛋白
呼吸道分泌物病理生理及祛痰药新 用途
呼吸道分泌物的生理基础 呼吸道分泌物的病理改变与疾病形成
“祛痰药”的分类及应用 “祛痰药”的新用途
气道分泌物的生理基础
鼻腔
Nasal cavity
喉
Larynx
解剖结构
胸膜
Pleura
肋骨
Rib
鼻咽
Nasopharynx
口咽
Oropharynx
下咽部
Hypopharynx
Evans CM, et al. Physiol Rev. 2016 Oct;96
柱状上皮的扁平样化生（鳞状上皮化生）
气道上皮Clara细胞向黏液细胞化生
Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Oct;31 Evans CM, et al. Curr Opin Pulm Med. 2009 Jan;15
滤网功能 黏液外观
交互作用
滤网孔径
H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. 2013, 56
糖基化区别：主要是唾液酸化作用，用于结合白细胞siglec受体，
促进嗜酸粒细胞凋亡
乙酰半乳糖胺
半乳糖胺
乙酰葡糖胺
糖基化区别：重岩藻糖基化作用，增加粘弹性
气管
Trachea
咽
Pharynx
左主支气管
Left primary Bronchus
细支气管
Bronchiole
肺泡囊
Alveolar sac
横膈膜
Diaphragm
图片来源：Human Anatomy & Physiology (6th Edition)
肺泡管
Alveolar duct
呼吸性细支气管
小鼠诱导+致敏模型中， Muc5ac迅速增加，主要分布在近端气道
Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Oct;31
2. 黏液层脱水严重：密度增加
Button B, et al. Science. 2012 Aug 24
3. 黏液层缺失
细胞层面
纤毛 假复层纤毛 柱状上皮细胞
刷细胞
✔ 杯状细胞
肌层 气管内膜
软骨环
食道 腔 结缔组织
固有层
粘膜下腺体层 ✔
图片来源: https://
Clara细胞 ✔
毛细血管
肺泡管
终末细支气管
图片来源：http:///；
Baidu Nhomakorabea
小鼠气道 细胞分布类型
从近端气道到远端气道： 缺少软骨结构； 缺乏黏膜下腺体； 以Clara细胞为主； 替代了goblet细胞。 x10
嗅腺
小鼠Muc5ac / Muc5b基因改造后的表型特征
健康成人
MUC5AC： 近端气道的表面杯状细胞 MUC5B： 全气道表面分泌细胞（杯状细胞、Clara细胞） 近端气道黏膜下腺体细胞
成年小鼠 Muc5ac： 产量极少 Muc5b： 全气道表面分泌细胞（Clara细胞）
Thornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. 2008;70
Respiratory bronchioles
终末细支气管
Terminal bronchiole
肺泡
Alveoli
肺泡管
Alveolar duct
肺泡囊
Alveolar sac
呼吸性细支气管
Respiratory bronchioles
肺泡管
Alveolar duct
肺泡孔
Alveolar pores
肺泡
Alveoli
肺泡囊
Alveolar sac
图片来源：Human Anatomy & Physiology (6th Edition)
人 胎 儿 气 道 模 式 图
小 鼠 气 道 模 式 图
Warburton D, et al. Mech Dev. 2000 Mar 15 Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Oct;31
Whitsett JA, et al. Nat Immunol. 2015 Jan;16
健康气道
黏液化生
黏液脱粒
黏蛋白生成
黏蛋白分泌
Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2
系统层面
黏液纤毛清除 Mucociliary Clearance (MCC)：
主要影响黏液（黏蛋白）分泌、排空的生理系统
MUC1 MUC4 MUC16 MUC11 MUC13 MUC20 MUC3A\B MUC12 MUC15 MUC17 MUC21
变化的黏液凝胶层 不变的纤毛溶胶层
Thai P, et al. Annu Rev Physiol. 2008 Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2
丝 -苏 -丝 -苏 -蛋白 -苏
二硫键
半胱氨酸
Thornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. 2008;70 H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. 2013, 56
基因层面
Evans CM, et al . Pharmacol Ther. 2009 Mar;12
D
✘
✔
溶胶层：膜结合蛋白与黏多糖紧密连接在气道表面，在纤毛刷周围，避免凝胶层渗透
“Gel-on-Brush Model ”
凝胶层：分泌型黏蛋白构成的独立完整的一层
Button B, et al. Science. 2012 Aug 24
气道分泌物的病理改变与疾病形成 1. 黏液过度分泌：弊 > 利