药剂学-经皮吸收制剂

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度越大,透皮速度越快。热力学活度在饱和溶液中最 大,所以在制剂中药物处于饱和以上浓度,可以使透过 速度恒定。
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三、TDDS中常用的经皮吸收促进剂 经皮吸收促进剂(penetration enhancers)
是指能够降低药物通过皮肤的阻力,加速 药物穿透皮肤的物质。 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或 刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质 稳定、与药物及材料有良好的相容性、无 反应性、起效快以及作用时间长。
药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收 进入体循环的一类制剂。
常用的剂型为贴剂(patch),还有软膏剂、硬 膏剂、涂剂和气雾剂等。
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一、TDDS的发展 1979年美国上市的第一个Transderm-Scop
镇晕剂东莨菪碱。 1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床。 雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、
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第二节 药物的经皮吸收 一 、皮肤的基本生理结构与吸收途径 (一)皮肤的基本生理结构 (二)药物在皮肤内的转移 二、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 (二)剂型因素与药物性质 三、TDDS中常用的经皮吸收促进剂
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一 、皮肤的基本生理结构与吸收途径
(一)皮肤的基本生理结构
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(二)周边黏胶骨架型
药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚 合物骨架中,然后分剂量成固定面积及厚度 的药膜,与压敏胶层、背衬层、及防黏层复 合而即。
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(三) 贮库型 高分子材料将药物和透皮吸收促进剂包成
储库,利用包裹材料的性质控制药物的释 放速率。
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三、常用辅料 (一)压敏胶 压敏胶(pressure sensitive adhesive,PSA)是
4、控释膜:多孔聚丙烯、EVA复合膜、多孔 聚乙烯
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四、 经皮吸收制剂的制备 (一)膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)热熔法
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2、膜材的改性 获得大小适宜的膜孔或渗透性 (1)溶蚀法 (2)拉伸法 ①单轴取向; ②双轴取向。
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(二)制备工艺流程
是大多数药物透皮吸收的次要途径。 是离子型及水溶性大分子药物主要吸收途径。
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二、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 皮肤的水合作用 角质层的厚度 皮肤的条件 皮肤的结合作用与代谢作用
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1、皮肤的水合作用 角质细胞能吸收一定量的水分,使细胞自身
发生膨胀、减低结构的致密程度,更高程度 的水合则可使细胞膜破裂。
(一)压敏胶,(二)背衬、防黏材料与药库材料
四、 经皮吸收制剂的制备 (一)膜材的加工和改性,(二)制备工艺流程 1、涂膜复合工艺,2、充填热合工艺 3、骨架黏合工艺
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一、药物的选择原则 1、剂量:日剂量小于10mg。 2、理化性质:分子量<500, O/W分配系数
对数值1-2,熔点<200℃,在油、水中溶解度 均大于1mg/ml,饱和水溶液的pH5-9。 3、生物学性质:半衰期短,无刺激、过敏
物。
O
(CH2)11 - CH3
1- dodecylazocycloheptane – 2- one
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N
N
O
2- pyrollidone
CH3 N
CH3
O CH
N,N – dimethylformamide (DMF)
CH3 N
CH3
O
C CH
3
N,N – dimethylacetamide (DMA)
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复合型经皮给药系统的制备工艺
药物 压敏胶
成 品 药物 压敏胶
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粘粘层胶
层库贮库


干 燥
叠 合
干 燥
切 割
2、充填热合工艺 充填热合工艺是在定型机械中,在背衬膜与 控释膜之间定量充填药物储库材料,热合封 闭,覆盖上涂有胶黏层的保护膜。
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3、骨架黏合工艺 骨架黏合工艺是在骨架材料溶液中加入药
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二、经皮吸收制剂的分类 经皮吸收制剂一般由背衬层、含药基质、胶
黏剂和防黏层组成。 按结构可分为储库型和骨架型 按基质可分为贴剂和巴布剂
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贴剂大致可分为三类 (一)黏胶分散型 其药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库。 药物的释放随给药时间的延长而减慢。
第十四讲 经皮பைடு நூலகம்收制剂 P452
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第一节 概述 第二节 药物的经皮吸收 第三节 经皮吸收制剂的制备 第四节 经皮吸收制剂的质量控制
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第一节 概述 一、TDDS的发展 二、经皮给药制剂的特点
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经 皮 给 药 系 统 (transdermal drug delivery systems, TDDS)或经皮治疗制剂(transdermal therapeutic system, TTS)
细胞间隙的亲水性物质同样可发生水合而使 其结构疏松。
使药物的渗透变得更容易。
对水溶性药物吸收的促进作用强于脂溶性药 物。
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2、角质层的厚度 角质层的厚度依下列顺序减小:足底和手掌﹥
腹部 ﹥ 前臂 ﹥ 背部 ﹥ 前额 ﹥ 耳后和阴囊。 3、皮肤的条件 皮肤的屏障功能的变化,影响药物的透皮吸收。
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常用的经皮吸收促进剂: ①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和
卵磷脂); ②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基
亚砜和二甲基甲酰胺); ③氮酮 (azone)及同系物; ④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇); ⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类); ⑥萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等)。
硝酸异山梨酯、左炔诺酮。 至2009年已批准20种药物的TDDS。
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二、经皮给药制剂的特点: ①直接作用于靶部位发挥药效; ②避免肝脏首过效应及胃肠因素的干扰; ③避免药物对胃肠道的副作用; ④长时间维持恒定的血药浓度,避免峰谷现象,降
低毒副反应; ⑤减少给药次数,患者可自主用药,提高顺应性; ⑥发现副作用时可随时中断给药; ⑦不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物; ⑧起效慢,不适合要求起效快的药物; ⑨药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大。
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2、持黏力 表示压敏胶内聚力的大小,即压敏胶抵抗持 久性剪切外力所引起的蠕变破坏的能力。
这是压敏胶本身分子间结合力的测定。 如果TDDS中的压敏胶层具有足够的持黏力, 则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。
揭去防粘层,一半贴于不锈钢上,其下挂一 定重量的砝码,记录其落下的时间或读取在一 定时间内移下的距离。
物,浇铸冷却,切割成型,黏贴于背衬膜 上,加保护膜而成。 胶黏剂骨架型 聚合物骨架型
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聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺
亲水胶 水
丙二醇等
加 热
胶液
药物
含药胶
背衬膜 保护膜
浇铸 冷却 切割 圆片
包装 机械
成品
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第四节 经皮吸收制剂的质量控制 (一)黏附力的测定 黏性是TDDS制剂的重要性质之一。 1、初黏附力 表示压敏胶与皮肤轻轻地快速接触时表现 出的对皮肤的黏接能力。 常采用滚球斜坡停止法测定贴剂的初黏力。
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1、表面活性剂
表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成 分相互作用,改变皮肤透过性质。
非离子型主要增加角质层类脂流动性,刺激性 最小,透过促进效果也最差,可能是由于临界 胶团浓度(CMC)较低,药物容易被增溶在胶束 中而较少释放有关。
离子型与皮肤的相互作用较强,但连续应用后 会引起红肿、干燥或粗糙化。
如湿疹、溃疡、烧伤;硬皮病、牛皮癣、老年 角化等。 4、皮肤的结合作用与代谢作用。 结合作用可延长透皮时间;代谢可降低透皮量。
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(二)剂型因素与药物性质 1、药物剂量:<10-15mg/日 2、分子大小及脂溶性:< 500, 脂溶性较大,O/W分
配系数对数值1-2 3、pH和pKa:分子型易透皮,表皮4.2-5.6,真皮7.4 4、TDDS中药物浓度:维持皮肤两侧的浓度梯度 5、熔点与热力活度:MP低者易透过皮肤,热力学活
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(二)背衬材料、防黏材料与药库材料
1、背衬材料:常用多层复合铝箔,即由铝箔、 聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三 层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯 等。
2、防黏材料:常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙 烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。
3、药库材料:压敏胶、EVA、卡波沫、 HPMC、PVA等。
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4、醇类化合物 含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取
角质层中的类脂,增加药物的溶解度,从 而提高极性和非极性药物的经皮吸收。 丙二醇、丙三醇、PEG
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第三节 经皮吸收制剂的制备 一、药物的选择原则
二、经皮吸收制剂的分类 (一)黏胶分散型,(二)周边黏胶骨架型 (三) 贮库型 三、常用辅料
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2 、 二 甲 基 亚 砜 (DMSO) 和 癸 基 甲 基 亚 砜 (DCMS)
(1) DMSO 吸收促进机理:与皮肤相互作用和对药物增溶。
缺点:具有皮肤刺激性和恶臭,肝及神经毒性。
(2) DCMS 用量较少,对极性药物的促进能力大于非极性
药物。
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3、氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药
角质层
皮肤
1.5-2m2
活性表皮 真皮层
皮下脂肪
表皮
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角质层与体外环境 直接接触,是由死 亡的角质化细胞和 纤维蛋白组成,是 药物渗透的主要屏 障。
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皮肤附属器 包括汗腺、毛囊、皮脂腺。 毛囊、汗腺和皮脂腺从皮肤表面一直到
达真皮层底部。
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(二)药物在皮肤内的转移
药物透过皮肤吸收进入 体循环的两种途径:
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3、剥离强度 表示压敏胶黏接力的大小 通常采用180°剥离强度试验法进行。
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(二)含量均匀度 (三)释放度 (四)生物利用度
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思考题 1、TDDS的定义,特点? 2、透皮吸收促进剂的定义。 3、药物透皮吸收的原理及影响因素有
哪些?
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指在轻微的压力下即可实现黏贴同时又容易 剥离的一类胶黏材料。 作用:①使皮肤与贴剂贴合,②药库,③调 节释放速度 药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、 与药物相容和具有防水性能等要求。
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1、聚异丁烯(PIB)类压敏胶 系无定型线性聚合物,能在烃类溶剂中
溶解,可用作溶剂型压敏胶,有很好的 耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐 水性,外观色浅透明。
乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等得到的 产品,无有机溶剂污染,对极性的高能表 面基材亲和性好,但耐水耐湿性差。
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3、硅橡胶压敏胶 玻璃化温度低,具有良好的柔性、透气性
和透湿性,耐水、耐高温和低温,化学稳 定,一般使用其烃类溶液。 具有优良的机械性能,耐酸碱和多种有机 溶剂,吸水性低,化学性能稳定。 4、热熔压敏胶 5、水凝胶型压敏胶
1、经表皮途径:透过角 质层和活性表皮进入真 皮,被毛细血管吸收进 入体循环。是药物经皮 吸收的主要途径。
角质层起主要的屏障作 用,药物的脂溶性适宜 易透过皮肤。
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2、经附属器途径:通过毛囊、皮脂腺和汗腺 等附属器官吸收。
吸收初期,先通过皮肤附属器官吸收,其面 积约为表皮的1%,但渗透性大大大于角质 层;当药物通过角质层途径到达血液循环, 药物的经皮吸收达到稳态时,皮肤附属器途 径的作用可以忽略。
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2、聚丙烯酸酯类压敏胶 主要有溶液型和乳剂型两类。 (1)溶液型 一般由30~50%的丙烯酸酯共聚物及有机溶
剂组成,具有稳性好,胶层无色透明,对各 种膜材有较好的涂布性能和密着性能,剥离 强度和初黏性也好,但其黏合力及耐溶剂性 较差。
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(2)乳剂型 系各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行
经皮给药系统根据其类型与组成有不同的 制备方法,主要有三种类型:
涂膜复合工艺
充填热合工艺
骨架黏合工艺 胶黏剂骨架型
聚合物骨架型
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1、涂膜复合工艺 将药物分散在高分子材料(压敏胶)溶液
中,涂布于背衬膜上,加热烘干使溶解高 分子材料的有机溶剂蒸发,可以进行第二 层或多层膜的涂布,最后覆盖上保护膜, 亦可以制成含药物的高分子材料膜,再与 各层膜叠合或黏合。
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