第十四章 经皮吸收制剂
经皮吸收制剂
• 3．皮肤附属器
• 皮肤附属器包括汗腺、毛囊、皮脂腺。毛 孔、汗腺和皮脂腺从皮肤表面一直到达真 皮层底部。毛孔、汗腺和皮脂腺总面积与 皮总表面积相比小于 1%，在大多数情况下 不成为主要吸收途径，但大分子药物以及 离子型药物可能由此途径转运。
（二）药物在皮肤内的转运
• 药物透过皮肤进入体循环有两 条途径，
（三）影响药物经皮吸收的生理因素
• 1．皮肤的水合作用 • 角质细胞能够吸收一定量的水分，自身发
生膨胀和降低结构的致密程度，高程度的 水合作用最终可使细胞膜破裂。水合作用 使药物的渗透变得更容易。角质层含水量 达50%以上时，药物的渗透性可增加 5～ 10 倍，水合作用对水溶性药物的促进吸收 作用较脂溶性药物显著。
5mg 的药物就已经不容易制备成理想的 TDDS； 5）生产工艺和条件较复杂。
二、经皮吸收制剂吸收过程及影响 吸收的因素
• （一）皮肤的基本生理构造 • 结构上皮肤可简单地分为四个主要层次，
即角质层与生长表皮、真皮、皮下脂肪组 织以及皮肤附属器。角质层和生长表皮合 称表皮。
• 1．表皮
• 人体皮肤最外层角质层是由死亡的角化细胞组成， 厚度随身体不同部位而异，一般额部、腹部等部 位较薄，掌部等最厚。角质细胞膜为脂质、蛋白 质和非纤维蛋白等相互镶嵌组成的致密交联结构 而成为外来物质渗透的屏障，细胞间主要是由类 脂形成的双分子层结构。一般认为，对于脂溶性 较强的药物，角质层的屏障作用相对较小，主要 的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程， 而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物 则较难透过，在角质层中的扩散是它们的主要限 速过程。
• 3．皮肤条件
• 角质层受损时其屏障功能也相应受破坏，湿疹、 溃疡或烧伤等创面上的渗透有数倍至数十倍的增 加。氢化可的松在正常皮肤的渗透量仅为给药量 的 1%～2%，一旦除去角质层后，渗透量增加至 78%～90%。用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似 效果，可能是因角质层中类脂的溶解或被提取后 形成渗透通路。
工业药剂学经皮吸收制剂
微贮库型
微贮库型TDDS（microreservoir－type TDDS） 兼具模控制型和骨架型的特点。
TDDS的发展
自1974年美国上市东莨菪碱和1981年硝酸甘油的透皮吸收 制剂用于临床以来，出现了很多具有全身治疗作用的经皮 吸收制剂，包括硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐 定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等。
按给药 途径区分
1993
市场销售量 （亿美元） 1997 2003
口服 1127 注射 255 局部用 107 黏膜吸收 87 透皮吸收 16
– 多数药物透过速度低 – 易对皮肤产生影响
皮肤的生理结构
表皮
– 角质层：由死亡的 角质化细胞和纤维 化蛋白组成，是影 响药物吸收的主要 屏障。
– 生长表皮
真皮 皮下组织
药物的吸收途径
透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细 血管，转移至体循环。这是药物经皮吸收的 主要途径。
通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 药物在吸收初期首先通过皮肤附属器官吸收， 当药物通过角质层途径到达血液循环，药物 的经皮吸收达稳态水平时，附属器官途径的 作用可以被忽略。
1
经皮制剂的分类
膜控释型 粘胶分散型 骨架扩散型 微贮库型
2013/4/20
膜控释型
主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、 粘胶层和防粘层五部分组成。transderm－nitro （硝酸甘油）和transderm－scop（东莨菪碱）， estraderm（雌二醇），catapres－TTS（可乐定） 均为膜控释药的TDDS。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如 聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成，要求封闭 性强，对药物、辅料、水分和空气均无透过性、 易于与控释膜复合，背面方便印刷商标、药名和 剂量等文字。
精品：药剂学14 经皮吸收制剂--教程
聚异丁烯类压敏胶 丙烯酸类压敏胶 硅橡胶压敏胶
➢ 背衬材料、防黏材料与药库材料
四、经皮吸收制剂的质量控制 一）经皮吸收制剂释放度测定法 二）其他一些质量控制 三）经皮吸收制剂生物利用度的测定
【课堂活动】
透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在 哪几层？
答： 压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏 贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面 与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。
常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上， 用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。
体内差异；患者可自主给药；
3. TDDS的局限性：大多数药物的皮肤透过率很低
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
一）皮肤的基本生理结构 1. 角质层： 2. 生长表皮： 3. 真皮和皮下脂肪组织： 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等
药物在皮肤内的转移
❖ 透过角质层和表皮进入真皮， 扩散进入毛细血管，转移至体 循环
常用促渗剂分类：
1. 有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、 DMSO、DCMS；
2. 有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇 3. 氮酮类及其同系物： 4. 表面活性剂：阴、阳、非、卵磷脂 5. 角质保湿及软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类 6. 贴烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬酸等
二）促进药物经皮吸收的新技术 1. 物理学方法： 2. 化学方法： 3. 生物学途径：
精品：药剂学14 经皮吸收制剂--教程
第十七章 经皮吸收制剂 第一节 概述
一、经皮吸收制剂
1. 定义：经皮给药系统或称经皮治疗系统
（ transdermal drug delivery systems, TDDS, transdermal therapeutic systems, TTS):
经皮吸收制剂课件
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n 数据处理 以累积经皮渗透量对时间作图
稳态透过速率(JS)、透过系数(P)、皮肤累计渗透 量(M)、 时滞(tL)。
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n Js就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的 直线部分的斜率。
n 将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相 交,得截距,即可估算滞后时间(Lag time,tL) 。
一、皮肤的生理构造
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n 皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1、5 ~ 2、2m2, 占体重的14% ~ 16%。
n 皮肤主要由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下组织 (subcutaneous tissue)组成,还有附属器(毛囊、汗腺、皮脂腺)。
n 皮肤表面有一层脂质称表面类脂 ( skin surface lipids), 主要来源 于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。
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(二)药物理化性质 n 分配系数与溶解度 n 分子大小与形状(Mr>500难透过角质层,线性>非线性) n pKa (分子型通透性大) n 熔点(低,易透过) n 分子结构 (三)剂型因素 n 剂型 n 基质 n pH值 n 药物浓度与给药面积 n 透皮吸收促进剂
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四、促进经皮吸收的方法 (一)化学方法 1、经皮透过促进剂(增强药物经皮透过性的一类物质)
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3、接收液的选择 生理盐水、 (pH7、2-7、4)磷酸盐缓冲液 、40％
PEG400。 4、温度的控制 渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生 理温度32℃。
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5、体外经皮渗透实验 n 方法: n 将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验,在不
药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂
药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂发布人：圣才学习网发布日期：2010-06-12 08:12 共6人浏览[大] [中] [小]药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂☆☆☆☆考点1：经皮吸收制剂概述1．经皮吸收制剂的概念经皮吸收制剂，双称透皮给药系统（TDDS、TDS），透皮治疗系统（TTS），是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入体循环、产生全身治疗作用的控释给药剂型。
2．TTS的特点（优点）（1）可避免肝脏的首关效应和胃肠道对药物的降解，以及胃肠道给药时的副作用；（2）可以减少给药次数；（3）可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低毒副作用；（4）使用方便，可随时给药或中断给药，适用于婴儿、老人和不宜口服的病人。
3．TTS的缺点（1）由于皮肤的屏障作用，药物仅限于强效类；（2）大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性；（3）存在皮肤的代谢与储库作用。
4．TTS的基本组成TTS的基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库、控释膜、粘附层和保护层，它们的作用分别是：（1）背衬层。
一般是一层柔软的复合铝箔膜，厚度约为9μm，可防止药物流失和潮解。
（2）药物储库。
由药物、高分子基质材料、透皮促进剂等，既能提供释放的药物，又能供给释药的能量。
（3）控释膜。
一般是由乙烯一乙酸乙烯共聚物（EVA）和致孔剂组成的微孔膜。
（4）粘附层。
由无刺激性和过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、树脂和合成树脂等。
（5）保护层。
为附加的塑料保护薄膜，临用时撕去。
5．TTS的质量要求皮肤贴片应外观整洁，冲切口光滑，无锋利的边缘，性质稳定，无刺激性，有均匀一致的应用面积。
☆☆☆考点2：TTS的类型TTS可分储库型和骨架型两大类。
储库型经皮吸收制剂是指药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。
骨架型经皮吸收制剂是指药物溶解或均匀分散在聚合物骨架材料中，由骨架材料控制药物的释放速率。
经皮吸收制剂名词解释
经皮吸收制剂名词解释经皮吸收制剂（TransdermalDrugDeliverySystem，缩写为TDDS）是一种旨在通过人类皮肤进行药物诊疗的系统，它可以有效地将药物的激活成分有效地注射到血液中，以调节人体的免疫系统，促进健康并减少毒性副作用。
典型的经皮吸收制剂包括离子替代物（如乙酰氯），此外还有化学衍生物（如氯米松）和复合物（如贝伐珠单抗）。
这些经皮吸收制剂有助于将药物活性成分转换为适应的分子大小，以便它们能够通过皮肤表面的细胞膜进入血液。
经皮吸收制剂首先注入了一层薄膜，该薄膜会吸收药物的活性成分，并转移到血液中。
薄膜的细胞膜是由水溶性的蛋白质和非水溶性的脂质组成的，它们保持了合适的药物分子大小，以便它们可以通过表面的细胞膜进入血液。
经皮吸收制剂具有许多优点，首先它具有减少毒性副作用的能力。
其原因在于药物分子更容易通过皮肤进入血液，从而实现良好的药物释放和吸收，从而减少药物在人体内的毒性副作用。
另外，经皮吸收制剂在某些病症的治疗方面也具有优势。
由于它不需要大量的胰腺分泌，可以有效地降低对肝脏的负荷，从而有效地控制疾病的发展过程。
此外，它还可以减少患者的痛苦，传统的药物会产生的刺激性副作用也会有所减轻。
此外，经皮吸收制剂有助于保持正常的药物水平。
这是因为它可以有效地将活性成分持续地释放到血液中，从而保持血液中的药物含量在一个稳定的水平。
经皮吸收制剂是现代药学研究的一个非常重要的领域，广泛应用于治疗某些疾病的药物研发中，可以有效地控制药物释放的速度，从而调节疾病的发展趋势，省去口服药物给病人带来的负担，同时更有效地减轻毒性副作用。
毫无疑问，经皮吸收制剂在未来的药物研究中会发挥更重要的作用。
经皮吸收制剂药物及应用
经皮吸收制剂药物及应用经皮吸收制剂是指通过皮肤吸收进入体内的制剂，也被称为透皮给药系统。
这种给药方式简便、无痛、无侵入性且避免了胃肠道的消化吸收，因此逐渐成为药物应用的重要途径。
经皮吸收制剂广泛应用于临床，可以有效治疗多种疾病。
应用经皮吸收制剂的药物种类繁多，常见的有贴剂、凝胶、喷雾、乳液等。
以下是一些常见的经皮吸收制剂药物及其应用：1. 镇痛药物：经皮吸收制剂中的镇痛药物广泛应用于疼痛的缓解，如酮洛伪酮胶剂、吗啡贴剂等。
这些药物通过皮肤迅速吸收，能在长时间内提供持续止痛效果，减轻患者的痛苦。
2. 皮肤疾病治疗药物：例如，用于治疗湿疹、牛皮癣、脂溢性皮炎等皮肤病的经皮吸收制剂，如顺尔宁软膏、皇玉膏等。
这些药物能直接作用于患处，减轻炎症、瘙痒等症状，促进皮肤康复。
3. 避孕药物：经皮给药的避孕药逐渐普及，与口服避孕药相比，经皮吸收制剂使用更为方便并具有较高的遵从性。
目前市面上有多种贴剂和凝胶制剂可用于避孕，能够提供长时间的避孕效果，减少不必要的意外怀孕。
4. 神经系统药物：例如经皮吸收的帕金森病药物如罗利达、阿茂西林凝胶等，能够通过经皮吸收迅速进入体内，减轻患者的运动障碍、抖动等症状，提高生活质量。
此外，还有一些经皮吸收制剂药物用于治疗癫痫、焦虑等疾病，具有良好的疗效。
5. 心血管系统药物：例如经皮吸收制剂的硝酸甘油片剂、硝酸甘油贴剂等，能有效治疗心绞痛。
这些药物通过皮肤迅速吸收后转化为活性物质，扩张冠状动脉，增加心肌血供，减轻心绞痛症状。
经皮吸收制剂的优点是给药方便，避免了肠道及胃酸的影响，能够减少胃肠不良反应。
此外，经皮吸收制剂可以进行局部治疗，减少整体毒副作用。
然而，与口服给药相比，经皮吸收制剂的给药途径局限，只适用于某些药物且药物的分子量较小，且对皮肤的透过性较好的药物。
另外，经皮吸收制剂在实际应用过程中也存在一些不足之处，如皮肤过敏、刺激等不良反应；药物透皮吸收的速度和吸收量受到皮肤屏障的限制，影响药物的疗效。
中药经皮吸收制剂
第十一章中药经皮给药制剂经皮给药系统（transderm delivery system TDS），又称经皮治疗系统（transdermal therapeutic system TTS）它是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。
经皮给药制剂是一个历史悠久、应用较广并融合了现代制药技术的一类制剂，曾用的软膏剂及硬膏剂就是其中的一种传统经皮给药制剂。
由于临床常用的口服与注射制剂入药途径会对肝脏与胃肠产生毒副作用，而经皮给药制剂具有可克服首过效应、减轻毒副作用和可随时去掉等优点，因此经皮给药系统的研制成为当今世界药学界的重要课题。
中药外用是根据中医基础理论，将各种中草药制成各类不同剂型，贴敷于体表一定部位和穴位，经体表（皮肤）等吸收作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。
它是中医疗法的一个重要组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随着时间的发展，新技术、新理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。
中药经皮给药制剂，是指以中医基础理论为指导，应用现代经皮吸收技术及方法研制的一种中药外用制剂。
包括传统的软膏剂、硬膏剂及油膏等。
第一节概述一、中药经皮给药制剂的发展与前景中药外治法历史悠久，中国古代许多医籍中均有记载有关中药外治的方法。
《内经》中就有许多章节记载有关中药外治的内容，如：晋·葛洪《肘后备急方》对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；《本草纲目》述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。
《集救广生集》与《理论骈文》是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著《理论骈文》总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂多达1500余首。
在这部专著中吴尚先提出了“外治之理，即内治之理”，从而奠定了外治法的理论基础。
随着社会的发展,出现了一些中药经皮给药剂型，如软膏剂、硬膏剂、油膏剂等。
中国药科大学药剂学《经皮吸收制剂》
离子导入技术示意图：
Constant current generator
Release is controlled by (1) ionization of drug; (2) rate of migration to opposite electrode
该剂型药物应符合：
1）治疗学：剂量小、半衰期短、治疗指数小的药物 2）理化性质：低熔点、分配系数适中、分子量<1000
目前TTS在国外已有60~80个品种，国内有十几个品 种上市。使用较多的国家是：美国、日本和南朝鲜等。 东莨菪碱是第一个上市的TTS（美国） 硝酸甘油（美国近20家公司） 硝酸异山梨醇酯（美国、日本、南朝鲜） 可乐定（美国、中国等） 雌二醇（美国、中国等） 黄柏、乌头碱等植物药（南朝鲜等） 消炎痛等解热镇痛药 大分子药物（多肽、蛋白和生物药物）正在研究之中
4.微型贮库型（microreservoir type)：“Nitrodisc” 主要组分：无渗透性背衬材料→微贮库→控释膜→粘胶层（防粘层）
骨架扩散型
微型贮库型
五、促进药物穿透皮肤的方法
1.渗透促进剂 1）表面活性剂（0.2%吐温80→氯霉素） 2）DMSO、DMF、DMA等 3）吡咯酮衍生物（N-甲基吡咯酮等） 4）氮酮类（Azone等） 5）醇类和脂肪酸类（PG、油酸等） 6）其它（挥发油、AA、CD等）
第十四章 经皮吸收制剂
第一节 概述
一、基本定义及分类 1.基本定义
系指药物经皮肤入血后发挥疗效的一类皮肤用药制剂 （亦称贴剂， TTS 或TDDS ）。
2.基本分类：
经皮吸收制剂
储库型
有限速膜型
经皮吸收制剂
经皮吸收制剂经皮吸收制剂tdds、tts：指由皮肤吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度的制剂。
分四类：1、膜控释型：零级2、粘胶分散型：按浓度梯度制备，可恒定释放3、骨架扩散型：均匀分散或溶解在骨架中，符合higuchi方程4、微贮库型：具膜控和骨架型特点，符合零级或higuchi方程经皮吸收制剂的设计一、皮肤的基本生理构造：分子质量大，水溶性药物较难吸收。
二、影响药物经皮吸收的生理因素：1、皮肤的水合作用2、角质层的厚度3、皮肤条件4、皮肤的结合作用三、tdds设计的剂型因素：1、药物剂量：10-15mg2、分子大小及溶解度：>600难透过角质层水、油中溶解度大且接近3、ph与pka4、tdds中药物的浓度：是依赖于浓度的被动扩散四、渗透促进剂在tdds中的应用：1、表面活性剂：月桂醇硫酸钠sls2、二甲基亚砜及类似物：二甲基亚砜dmso、癸基甲基亚砜DCms3、氮酮类化合物：月桂氮酮azone，4、国内批准应用5、醇类化合物：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇单独不佳6、合用7、其他：挥发油如按叶油、薄荷油，8、氨基酸，9、尿素五、经皮吸收制剂研究用仪器：1、渗透扩散池 2、扩散液和接收液 3、皮肤样品经皮吸收制剂的制备一、膜材的加工方法：涂膜法、热熔法膜材的改性：溶蚀法、拉伸法、核辐射法膜材的复合成型：涂布和干燥、复合二、常用材料：（一）膜聚合物和骨架聚合物：乙烯-醋酸乙烯共聚物eva、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯（二）压敏胶：聚异丁烯类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶（三）其他材料：1、背衬材料 2、防粘材料 3、药库材料：水凝胶，卡波末，各种压敏胶骨架膜材三、tdds的质量控制：（一）释放速率、透皮速率和释放度：释放速率应小于透皮速率。
（二）粘合性能：1、初粘力2、粘合力：压敏胶与被粘物力，应依次增加3、内聚力：压敏本身的剪切强度4、粘基力：压敏胶与基材的粘合力（三）含量与生物利用度。
经皮吸收制剂名词解释
经皮吸收制剂名词解释
经皮吸收制剂是一种新型的药物给药方式，是一种可以通过皮肤吸收的药物。
它的研发是极有必要的，因为大多数药物的有效吸收需要经过胃肠道分解，而这种吸收方式会降低药物的疗效，甚至完全失去有效性。
经皮吸收制剂可以使用者直接通过皮肤吸收药物，达到有效的治疗效果。
经皮吸收制剂可以分为多种，包括贴剂、膏剂和膜剂，还可以分成水溶性和脂溶性两种，其中贴剂是指将药物包裹在一层薄膜中，贴在皮肤上；膏剂是用于皮肤表面，具有保湿作用；膜剂是用于皮肤表面，由特定的聚合物或水溶性溶剂组成，作用是控制药物的释放及其吸收。
经皮吸收制剂具有很多优势，首先，它简化了药物给药方式，可以在短时间内达到疗效，无须经过胃肠道，并且可以使用者自己在家中使用，避免了病人的不便；其次，经皮吸收制剂的药物释放更有节奏，可以更加精准的控制药物的释放，使药物有效的维持在体内；最后，它可以使用者的病情更加全面，补充更多的营养物质，有助于提高身体的免疫力，缓解更多的病症。
总的来说，经皮吸收制剂是一种十分受欢迎的药物给药方式，它给病人提供了便捷、安全、有效的药物给药方式，被大多数患者以及医生所接受。
因此，越来越多的药物正在采用经皮吸收的方式进行给药，受到更多患者的欢迎。
在未来，经皮吸收制剂将会被用于更多的慢性病的治疗，并会发挥更大的作用。
药剂学-经皮吸收制剂
3、剥离强度 表示压敏胶黏接力的大小 通常采用180°剥离强度试验法进行。
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（二）含量均匀度 （三）释放度 （四）生物利用度
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思考题 1、TDDS的定义，特点？ 2、透皮吸收促进剂的定义。 3、药物透皮吸收的原理及影响因素有
哪些？
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第十四讲 经皮吸收制剂 P452
1
第一节 概述 第二节 药物的经皮吸收 第三节 经皮吸收制剂的制备 第四节 经皮吸收制剂的质量控制
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第一节 概述 一、TDDS的发展 二、经皮给药制剂的特点
3
经 皮 给 药 系 统 (transdermal drug delivery systems, TDDS)或经皮治疗制剂(transdermal therapeutic system, TTS）
硝酸异山梨酯、左炔诺酮。 至2009年已批准20种药物的TDDS。
5
二、经皮给药制剂的特点： ①直接作用于靶部位发挥药效； ②避免肝脏首过效应及胃肠因素的干扰； ③避免药物对胃肠道的副作用； ④长时间维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，降
低毒副反应； ⑤减少给药次数，患者可自主用药，提高顺应性； ⑥发现副作用时可随时中断给药； ⑦不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物； ⑧起效慢，不适合要求起效快的药物； ⑨药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大。
物。
O
(CH2)11 - CH3
1- dodecylazocycloheptane – 2- one
21
N
N
O
2- pyrollidone
CH3 N
CH3
O CH
N,N – dimethylformamide (DMF)
CH3 N
CH3
14经皮吸收制剂
常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬 膏剂、涂剂和气雾剂等。
4
一、TDDS的发展 1979年美国上市的第一个Transderm-Scop
镇晕剂东莨菪碱。 1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床。 雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、
6
第二节 药物的经皮吸收 一 、皮肤的基本生理结构与吸收途径 (一)皮肤的基本生理结构 (二)药物在皮肤内的转移 二、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 (二)剂型因素与药物性质 三、TDDS中常用的经皮吸收促进剂
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一 、皮肤的基本生理结构与吸收途径
(一)皮肤的基本生理结构
细胞间隙的亲水性物质同样可发生水合而使 其结构疏松。
使药物的渗透变得更容易。
对水溶性药物吸收的促进作用强于脂溶性药 物。
14
2、角质层的厚度 角质层的厚度依下列顺序减小：足底和手掌﹥
腹部 ﹥ 前臂 ﹥ 背部 ﹥ 前额 ﹥ 耳后和阴囊。 3、皮肤的条件
皮肤的屏障功能的变化，影响药物的透皮吸收。 如湿疹、溃疡、烧伤；硬皮病、牛皮癣、老年 角化等。
4、皮肤的结合作用与代谢作用。
结合作用可延长透皮时间；代谢可降低透皮量。
15
(二)剂型因素与药物性质 1、药物剂量：<10-15mg/日 2、分子大小及脂溶性：< 500, 脂溶性较大，O/W分
配系数对数值1-2 3、pH和pKa：分子型易透皮，表皮4.2-5.6，真皮7.4 4、TDDS中药物浓度：维持皮肤两侧的浓度梯度 5、熔点与热力活度：MP低者易透过皮肤，热力学活
硝酸异山梨酯、左炔诺酮。 至2009年已批准20种药物的TDDS。
经皮吸收制剂
第十八章经皮吸收制剂section 1 summary一、summaryDefinition: transdermal drug delivery systems，transdermal therapeutic systems,the shorted form is TDDS，TTS：经皮肤敷贴方式用药——药物经皮肤吸收——进入全身血液循环——达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类控释制剂。
欧美国家习称贴剂( patch)，我国多称为贴片。
如强生公司的邦迪牌止血贴，防水贴。
根据TDDS的这一定义，它们不包括经皮肤给药，但是仅在皮肤或皮下局部组织发挥作用的外用制剂，如常用的软膏剂、硬膏剂、酊剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂。
但是由于在TDDS和一些外用制剂的研制过程中都涉及药物经皮渗透的问题，采用某些相同或类似的研究方法和手段，故在一些场合尤其在日本医药界也将一些需要透过皮肤发生作用的外用制剂视为TDDS。
实际上，TDDS与大多数外用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等方面有较大的区别。
为明确起见，在本章内容中，除有特殊说明，仍将TDDS的范围界定在发生全身作用的制剂，而所述及的有关药物透皮原理及其方法学均可作外用制剂研究和开发的参考。
1. the history and characteristics of TDDS我国中医药学对经皮给药早有认识，清代吴尚先据多年医疗经验，收集了大量治疗内科疾病的膏药处方，提出了内病外治方法，并强调“外治(外贴膏药)与内治(内服药)有殊途同归之妙”。
近年来各种形式的中药外用制剂如中药巴布剂、青藤碱贴片－风湿、类风湿关节炎；风痛宁贴片；青龙贴－哮喘等内科疾病已取得一定成绩。
穴位给药是中医的一种传统的经皮给药方法。
中医认为穴位是人体经络脏腑之气聚集和出入体表的部位，穴位是脏腑气血汇集之处。
中药穴位药一方面通过药物的直接作用，当药物敷贴于相应穴位后，通过渗透作用，透过皮肤进入循环，达到脏腑经气失调的病所，发挥药物归经和功能效应。
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1- dodecylazocycloheptane – 2- one
31
N
第二节 经皮制剂的研究
4、醇类化合物 含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂 增加药物的溶解度 从而提高极性和非极性药物的经皮透过
32
第二节 经皮制剂的研究
四、离子导入技术 Iontophoresis 利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部 组织或血液循环的一种生物物理方法
分子大小及脂溶性
分子量大于600的物质较难通过角质层 药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成 反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数 愈小；
pH和pKa
TDDS中药物浓度
熔点与热力活度
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第二节 经皮制剂的研究
物理学方法
二、促进药物经皮吸收的方法
化学方法
生化学方法
1、物理学方法(physical approach)
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第二节 经皮制剂的研究
超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分为两种：
超声波改变皮肤角质层结构
在超声波的作用下角质层中的脂质结构 重新排列形成空洞。
通过皮肤的附属器产生药物 的 传 递 透 过 (convective transport)通道
在超声波的放射压和超微束 (microstreaming) 作 用 下 形 成 药 物 的角质层中的脂质结构重新排列形 成空洞
和癸基甲基亚砜(DCMS) 氮酮类化合物 醇类化合物
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第二节 经皮制剂的研究
1、表面活性剂 o 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相
互作用，改变皮肤透过性质。 o 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，
透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度 (CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放 有关。 o 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引 起红肿、干燥或粗糙化。
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第二节 经皮制剂的研究 离子导入技术示意图： Constant current generator
Drug formulation
Anode
Buffer
D+
A2-
A1-
Cl-
Na+
Cathode
H+
Skin (application site)
Release is controlled by;
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第二节 经皮制剂的研究
影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素
超声波的波长 超声波的输出功率
一般用于促进药物经皮吸收的超声波波长选 择在90kHz~250kHz范围
药物的理化性质
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第二节 经皮制剂的研究
六、无针头注射器 Needle-Free injection systems
o 专用于糖尿病病人的胰岛素注射，减少疼痛、紧张 不适感。1亿次以上的注射已使用本品。
的透过系数；A－透过有效面积；K－角质层与基质 间的分配系数；D－角质层中药物的扩散系数；h－角 质层厚度。
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第二节 经皮制剂的研究
o 通常其透过速率一定，属于零级反应过程。 o 经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间
(lag time)。 o tlag=h2/6D o 通常药物的滞留时间在一小时以内。
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第二节 经皮制剂的研究
3、生化学方法(biochemical approach)
生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs) 皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor)
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Some methods for enhancing transdermal drug therapy
o 第7代产品：Medi-Jector VISIONTM (299美元)。采 用压力产生微细的胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮 肤和分散进入皮下脂肪层。
o 无针头注射器分为无针头溶液注射器和无针粉末注 射器两种。
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第二节 经皮制剂的研究
1、无针头溶液注射器
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第二节 经皮制剂的研究
2、无针粉末注射器（PowderJact）
一、TDDS的发展和特点
o 第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱
1974年美国上市
o 1981年硝酸甘油透皮制剂
o Products:
雌二醇 芬太尼 烟碱 可乐定 睾酮 硝酸异山梨酯 左炔诺酮
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第一节 概述
经皮给药的特点： p 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活 p 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的
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Multi-layer Drug-in-Adhesive
类似于Single-layer Drug-inAdhesive 药物也结合于粘胶层
区别：
有两层粘胶层夹在控释膜中间
上层含药 粘胶层
药物贮库 延长释放时间
控释膜
加固系统 控制药物从含药粘胶 层的释放
下层含药 粘胶层
应用于皮肤后突释药物 粘附系统于皮肤
Blood
(1) ionization of drug
(2) rate of migration to opposite electrode
Skin (indifferent site)
CAN VARY VIA CURRENT MANIPULATION
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第二节 经皮制剂的研究
五、超声波技术 超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首 先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎治 疗中
无针液体注射器(liquid injection) 无针粉末注射器(powder injection) 23
第二节 经皮制剂的研究
2、化学方法(chemical approach)
脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs) 角质层去脂质化(delipidization) 化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer) 前体药物的合成(synthesis of prodrugs)
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第二节 经皮制剂的研究
(三)经皮吸收的药动学解析 o 经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其实验结果
的分析基本上采用扩散模型。 o 药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和透过后的
体内吸收过程，采用隔室模型或隔室模型与扩散 模型结合起来解析。
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第二节 经皮制剂的研究
(四)体外经皮吸收的研究 1、透皮扩散池 o 扩散池由供给室(donor cell)和接收室(receptor cell)组
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经皮传递系统 经皮治疗制剂
transdermal drug delivery systems transdermal therapeutic system TDDS TTS
通过皮肤给药产生局部或全身治疗作用的给药系统
常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂 和气雾剂等。
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第一节 概述
o 由液氦管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速 喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅速膨 胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药物微 粉高速压入皮肤表层。
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第二节 经皮制剂的研究
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第二节 经皮制剂的研究
七、经皮吸收制剂的研究内容 (一)经皮吸收制剂的处方研究步骤 1、根据药物的理化性质和药动学性质进行可行性分
成 ， 在 两 室 之 间 可 夹 持 皮 肤 样 品 、 TDDS 或 其 他 膜 材 料， 在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接 收介质。 o 常用的扩散池有直立式和卧式两种。
副作用 p 延长有效作用时间，减少用药次数 p 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异 p 患者可自主用药，也可以随时停止用药
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第一节 概述
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 (一)皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次
皮肤
角质层 生长表皮
表皮
真皮
皮下脂肪组织
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第一节 概述
(二)药物在皮肤内的转移 药物透过皮肤吸收进入体循环 主要经过两种途径： 1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环
第十四章 经皮吸收制剂
中国药科大学药剂教研室
1
本章学习要求：
1、掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和类型 2、掌握压敏胶类型 3、熟悉经皮吸收制剂中药物的经皮吸收 4、了解经皮吸收制剂的常用材料和制备方法 5、了解经皮吸收制剂的质量评价
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教学内容
第一节 概述 第二节 经皮制剂的研究 第三节 经皮吸收制剂的制备 第四节 经皮吸收制剂的质量控制
析； 2、建立药物的分析方法进行方法学研究； 3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过率，测定
体外药物的透过率与时滞； 4、进行药动学研究； 5、进行临床研究。
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第二节 经皮制剂的研究
(二)药物透过速率的计算 o 角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt): o J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h o 式中，Cs－基质中药物的浓度；Psc－角质层中药物
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第二节 经皮制剂的研究
2、二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(DCMS) (1) DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。
(2) DCMS 用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。
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第二节 经皮制剂的研究
3、氮酮类化合物 o 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。
(药物贮库）