叶酸与人类肿瘤及预防

叶酸与人类肿瘤及预防

12级应用生物教育A班明兴敏 124120231

摘要:叶酸是人体所必需的营养物质。本文从叶酸的代谢及生物学关系、亚甲基四氢叶酸叶酸代谢的关系、叶酸与肿瘤之间的关系及其预防,阐述了叶酸与人类肿瘤发生的复杂关系。

关键字：叶酸；肿瘤；亚甲基四氢叶酸；甲基化

叶酸（folic acid,FA）是一种水溶性B族维生素,它作为一碳化合物的载体参与生物体一碳单位的代谢过程。叶酸广泛存在于动植物食品中,人体不能合成叶酸,必须完全从外界摄入。叶酸作为一类重要的微营养物质,对保持染色体正常构象和DNA正常甲基化起到了重要作用。叶酸主要涉及DNA的合成和DNA的甲基化两个重要的生物化学过程,一方面其涉及尿嘧啶脱氧核苷酸到胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成,另一方面其通过同型半胱氨酸合成甲硫氨酸,S-腺苷甲硫氨酸的生化过程进而影响DNA甲基化。

当叶酸缺乏时会导致胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成受阻,尿嘧啶脱氧核苷酸积累并摄入DNA可在继后的DNA复制和修复过程中诱发基因突变、DNA单双链断裂、染色体的断裂等基因组稳定性下降事件,叶酸缺乏也可导致SAM合成受阻,降低整体DNA甲基化程度,甚至改变细胞中的特异性甲基化模式,从而改变基因表达方式,DNA甲基化水平的降低还可能导致有丝异染色质凝聚水平下降,从而在有丝分裂过程中引起某些染色质分离异常,形成非整倍体。

1.叶酸代谢

叶酸以叶酸结合蛋白( folate-binding proteins,FBP) 的形式发挥其作用［1］。FBP 是一类可溶性的免疫球蛋白,不仅对叶酸具有高亲和力,而且广泛存在于动

物体液和体组织中,其在叶酸的消化、分布和贮存中起重要作用。叶酸在小肠内吸收后转化为其活性形式四氢叶酸( tetrahydrofolicac-id,FH4) ,后者结合一碳单位后形成亚甲基四氢叶酸,从而参与DNA和RNA的合成。同时,在亚甲基四氢叶酸还原酶的作用下亚甲基四氢叶酸又生成5－甲基四氢叶酸,后者在甲硫氨酸合成酶的催化下又可生成四氢叶酸。而部分5－甲基四氢叶酸与同型半胱氨酸

( homocysteine,Hcy) 共同合成甲硫氨酸,继而转化成SAM,从而直接参与DNA

的甲基化过程［2］。

2.叶酸与肿瘤

叶酸与肿瘤的关系是近年来国内外研究的热点。研究表明,叶酸对结肠癌、肺癌、胰腺癌、口腔和咽道癌、食道癌、胃癌、子宫颈癌、成神经细胞瘤、白血病具有明显的防范作用。大量的流行病学和临床研究提示,从食物中吸收叶酸的量、血液中叶酸的浓度都与结肠直肠癌发生的风险反相关[3],叶酸缺乏引起肿瘤发生前的DNA低甲基化。食物叶酸浓度很低时,人的淋巴细胞也发生DNA低甲基化现象。

叶酸缺乏可在骨髓和外周血引起巨幼红细胞的异常变化并导致巨幼红细胞性贫血,目前虽然还没有这种疾病与血清叶酸浓度之间的确切关系,但一般认为血清叶酸浓度低于417nM将使巨幼红细胞性贫血病的风险大为提高;大量的研究还提示,血清或红细胞叶酸缺乏还与高半胱氨酸(HC)血症及相关的心血管疾病、神经管发育缺陷、Alzheimer病、唐氏综合征的发生相关联[4]。由于叶酸缺乏导致DNA甲基化的模式改变,DNA链乃至染色体断裂,所以普遍认为叶酸缺乏具有诱变效应并提高了肿瘤发生的风险。叶酸对结肠癌、肺癌、胰腺癌、口腔和咽道癌、食道癌、胃癌、子宫颈癌、成神经细胞瘤、白血病具有明显的防范作用。许多研究证实,低叶酸摄入使得乳腺癌发病风险显著提高,对于嗜酒者尤其如此。Ifergan 等人发现,叶酸缺乏可以导致抗乳腺癌蛋白(BCRPPABCG2)表达特性丧失[5]。对切

除了结肠腺瘤或结肠癌的个体补充叶酸可以使该个体正常组织的低甲基化状态得以纠正、黏膜细胞增生得到抑制;在离体情况下,HC加速人类直肠癌细胞的繁殖而5-methylTHF、DHF等各种叶酸则抑制这些细胞的繁殖,然而,动物学试验不仅证实了叶酸耗竭是结肠肿瘤形成的诱因,同时还发现叶酸水平的提高对结肠黏膜已经形成的微小肿瘤病灶则具有促进作用,提示叶酸对于结肠癌的发生具有双向作用;还有证据提示,叶酸缺乏引起的结肠直肠细胞低甲基化与该部位的肿瘤发生并没有直接关联,但叶酸缺乏所引起的肿瘤相关的关键基因特异DNA顺序甲基化模式的改变则与结肠直肠肿瘤发生相关联[6]。

3.叶酸缺乏与肿瘤的发生机制

叶酸在调节细胞内甲基化反应和保持基因组稳定方面具有重要作用,是核苷酸和DNA合成及甲基化的重要前体物质,其缺乏或代谢障碍与许多肿瘤的发病风险增高相关。叶酸抗肿瘤的机制复杂,叶酸缺乏会引起DNA甲基化减低,修复机制障碍、染色体脆性易变。尿嘧啶脱氧核苷酸取代胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA,使DNA链断裂。增强致癌病毒的作用影响细胞的凋亡［7］。而叶酸的供甲基作用参与维持DNA甲基化状态,抑制肿瘤细胞中癌基因的表达,从而阻断恶性肿瘤病变的进一步发展。众多研究表明,肿瘤细胞存在细胞凋亡的缺陷,部分肿瘤细胞可通过人为地干预因素(包括化疗药物和放射线等)触发细胞凋亡而被清除。叶酸与肿瘤的关系是近年来国内外研究的热点。研究表明,叶酸对结肠癌、肺癌、胰腺癌、口腔和咽道癌、食道癌、胃癌、子宫颈癌、成神经细胞瘤、白血病具有明显的防范作用。

叶酸与DNA甲基化酸的缺乏,会对人和动物产生一系列的不良影响,最终导致发育异常、生长受阻、免疫力下降、肿瘤等疾病的发生和发展。尽管前人的研究已表明,叶酸水平与DNA甲基化之间存在相关关系,但其结果不完全一致[8]。这主要是因为叶酸在体内的代谢受多种因素的影响,其作用具有基因及位点特异性,同时细胞、器官、组织、年龄、叶酸作用时间和剂量、叶酸代谢途径中变异因素等都将影响其作用的发挥。因此,叶酸作用及其与DNA 甲基化之间的关系还需进一步深入研究,以便我们更好地了解其作用机理、预防因其缺乏所造成的各种疾病。

大量的流行病学和临床研究提示,从食物中吸收叶酸的量、血液中叶酸的浓度都与结肠直肠癌发生的风险成反相关,叶酸缺乏引起肿瘤发生前的DNA低甲

基化。食物叶酸浓度很低时,人的淋巴细胞也发生DNA低甲基化现象。

如果补充叶酸,则DNA低甲基化现象有所改变。Freuden-heim等和翁玉容等研究表明,叶酸缺乏癌症发生的风险明显增加。王丽等对101例胰腺癌患者研究表明,叶酸缺乏与癌症发生有密切关系[9]。食物叶酸含量低时增加乳腺癌、胰腺癌和结肠癌发生的风险。然而,动物学试验证实了叶酸耗竭也是结肠肿瘤形成的诱因,同时还发现叶酸水平的提高对结肠黏膜已经形成的微小肿瘤病灶则具有促进作用,提示叶酸对于结肠癌的发生具有双向作用;还有证据提示,叶酸缺乏引起的

结肠直肠细胞低甲基化与该部位的肿瘤发生并没有直接关联,但叶酸缺乏所引起的肿瘤相关的关键基因特异DNA顺序甲基化模式的改变则与结肠直肠肿瘤发生相关联[ 10]。由此可见,叶酸对于癌变过程的调节作用还有待于更深入的研究。4.预防

人体不能合成叶酸,必须靠外源性供给。正常的饮食基本能提供体内叶酸的需求,正常成年人每日叶酸基础需要量平均为60Lg,但还不足以防范肿瘤发生。自1996年起美国食品及药物管理局建议施行每100g谷物制品中含140Lg叶酸,可以有效地弥补叶酸供给不足的缺陷,主要方法和产品有富含叶酸的大豆提取物、酵母提取物;强化叶酸的米、面、味素;配方奶(粉)或营养片(冲)剂等,或者服用合成叶酸片5mg/d[11]。尽管补充叶酸十分必要,但不同的人群对叶酸的需求量不同。如孕妇每日饮食应提供400Lg,成人每日饮食应提供200Lg,就不会导致机体叶酸缺乏。总之,叶酸是人类健康不可缺少的营养素,每日吃一份含有叶酸0.4 mg的谷类早餐或服用小剂量合成叶酸5~10 mg,是预防肿瘤发生的一种有效方法[12]。