第40章 人工合成抗菌药 药理学 第2版 教学课件

❖不良反应发生率低于多数氟喹诺酮类药物（在 前三ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ喹诺酮类中最低）。
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氟罗沙星(fleroxacin)
➢口服生物利用度接近100%，具有广谱、高效和 长效的特点。
➢床消疗除效t1/2。达10h以上，每日给药一次即有显著临 ➢50%～70%的药物以原形由尿液排泄，少量药
➢ 中枢神经系统毒性 喹诺酮类与茶碱NSAID（ 非甾类抗炎药）合用时易产生中枢毒性。
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第一节 喹诺酮类
【抗菌作用】抑菌谱广
氟喹诺酮类属于广谱杀菌药，杀菌浓度相当于MIC的2 ～4倍。第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类 对大多数G+菌和G-菌有良好抗菌活性外，进一步增强 了对G+的作用；对结核分枝杆菌、军团菌、支原体及 衣原体的杀灭作用也进一步增强；特别是提高了对厌 氧菌的抗菌活性。
【药物相互作用】 与磺酰脲类降血糖药、香豆素类抗凝血药或抗
肿瘤药甲氨蝶呤合用时，磺胺药竞争上述药物 与血浆蛋白的结合，使它们的游离血药浓度升 高，严重者出现低血糖、出血倾向或甲氨蝶呤 中毒。
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【应用注意】
❖对幼年动物可引起软骨组织损伤，故不 宜用于孕妇、儿童和哺乳期妇女。
❖可引起CNS不良反应，不宜用于精神病 和癫痫病患者。
❖可抑制茶碱、咖啡因和口服抗凝血药在 肝脏的代谢，使药物浓度升高而引起不良 反应。
➢ 提高药物的脂溶性 C7引入甲基哌嗪环，提 高口服生物利用度和对细菌的穿透力，如氧氟 沙星、左氧氟沙星。C7引入甲基哌嗪环同时C8 引入氯或氟，进一步提高口服生物利用度， t1/2延长，如洛美沙星和氟罗沙星。
➢ 光敏反应 C8引入氯或氟后，在提高疗效的同 时，也增强了药物的光敏反应，如司氟沙星和 洛美沙星。以甲氧基取代C8的氯或氟时。可保 留药物对G+菌抗菌活性，并降低光敏反应，如 莫西沙星和加替沙星。
❖呼吸道感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替 沙星与万古霉素合用，首选用于治疗青霉素 高度耐药的肺炎链球菌感染。
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【临床应用】
❖肠道感染与伤寒 首选用于治疗志贺菌引起 的急、慢性痢疾和中毒性菌痢，对伤寒沙门 菌引起的伤害或副伤寒，应首选氟喹诺酮类 或头孢曲松
❖其他 治疗慢性骨髓炎和化脓性关节炎的首 选药。
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【不良反应】
❖ 胃肠道反应较常见（发生率3~5%） ❖ 中枢神经系统兴奋：轻者表现失眠、头昏、头痛，
重者出现精神异常、抽搐、惊厥等，阻断GABA受 体所致（＜0.5%），依诺沙星、诺氟沙星和NSAID 合用时使抑制作用增强。可诱发癫痫 ❖ 过敏反应：药疹、红斑、光敏性皮炎，司氟沙星、 氟罗沙星和洛美沙星诱发光敏反应最常见。 ❖ 其他 可能引起骨关节病（动物实验），儿童用药后 可致关节痛，关节水肿。 ❖ 可引起畸胎，孕妇禁用。
基本结构：对氨基苯磺酰胺，氨基为其活性基团
分类：
1.用于全身感染的肠道易吸收类： ❖ 短效（＜10h）：磺胺异噁唑（SIZ） ❖ 中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ ）
❖ 长效（＞24h）：磺胺多辛 2.用于肠道感染的肠道难吸收类：柳氮磺吡啶（SASP） 3.外用磺胺药：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-
但尿道、肠道、胆道浓度较高。 临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道和淋病，也可
外用治疗皮肤和软组织的感染。
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环丙沙星（ciprofloxacin） ❖口服吸收不完全，生物利用度38～60%，
❖抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎 链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗 菌活性比诺氟沙星强。一些对氨基苷类、第 三代头孢耐药的G+/G-菌株对本药仍敏感， 但对厌氧菌无效
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【体内过程】
1.吸收 口服吸收较好，血药浓度较高，食物 一般不影响药物的吸收，但富含Fe2+、Ca2+、 Mg2+的食物可降低药物的生物利用度。
2.血浆蛋白结合率低，体内分布较广，可进 入骨、关节、前列腺等组织，穿透性好，组 织内药物浓度高，有利于杀灭感染部位或体 液中的病原菌。
左氧氟沙星（Levofloxacin）
❖是氧氟沙星的左旋体，口服生物利用度接近 100%。消除t1/2为4～6h，85%的药物以原形 由尿液排泄。
❖抗菌活性是氧氟沙星的2倍；对MRSA、表皮 葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌活性强于环 丙沙星；对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌 也有较强的杀灭作用。
❖对敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染 均有良好效果。
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第一节 喹诺酮类
❖过敏反应：药热、皮疹，剥脱性皮炎少见 ❖血液系统反应 长期用药可能抑制骨髓造
血功能，导致白细胞减少症，血小板减少症
甚至再障，用药期间应定期检查血常规。
❖神经毒性 ❖胃肠道毒性 ❖肝脏毒性 新生儿、早产儿可引起核黄疸
。
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第一节 喹诺酮类
【抗菌机制】 G-菌：DNA回旋酶 G+菌：拓扑异构酶Ⅳ
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【耐药性】染色体突变 ❖细菌DNA回旋酶的改变（gyrA基因突变） →靶酶改变，与药物的亲合力下降 ❖细菌胞膜孔蛋白通道的改变或关闭 ❖金葡菌对药物主动泵出现象 ❖本类药物之间有交叉耐药性，
Ag）
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【抗菌谱】抑菌药 ❖G+菌：A型链球菌、肺炎链球菌 ❖G-菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆 菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌 ❖沙眼衣原体、疟原虫、放线菌敏感 ❖对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效 ❖SML，SD-Ag----铜绿假单胞菌
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【作用机制】
结构和PABA相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，
阻碍二氢叶酸合成，从而影响细菌核酸合成，产生
抗菌作用。
一
NH2
二氢叶酸
碳
二氢 L谷
喋啶 +氨酸 +
还原酶 二氢叶酸 二氢叶酸
四氢 叶酸
单 位
【体内过程】 ❖口服易吸收，体内分布广泛 SD易透过血脑屏障,有利于治疗流脑。 ❖肝灭活→乙酰化物→（酸性尿）结晶→肾损 害（血尿、结晶尿、管型尿） 碱化尿液→增加药物溶解度→减轻肾损害
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【不良反应】 ❖泌尿系统损害：结晶尿、血尿 防治措施：① 服等量NaHCO3 碱化尿液 ② 多饮水，加速排泄
COOH
合成酶
PABA （-）
嘌呤、嘧啶
H2N
SO2NH2
磺胺类 砜类
外源性叶酸 （人及动物）
合成蛋白质
【应用注意】 ①PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力较磺胺类强
数千倍，为避免耐药，使用磺胺药常采用首剂 加倍，以保证足够的剂量抑制细菌；
②脓液和坏死组织中含有大量的PABA、局麻药 普鲁卡因水解可产生PABA，都可减弱磺胺药的 抑菌作用。
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【耐药机制】交叉耐药 ❖产生与药物低亲和力的FH2合成酶 ❖降低细菌对磺胺药的通透性。 ❖改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。 ❖合成过量的PABA
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3.培氟沙星主要由肝代谢并通过胆汁排泄，氧 氟沙星、左氧氟沙星和洛美沙星主要以原形 经肾排泄，尿中浓度高。
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【临床应用】 ❖泌尿生殖道感染：环丙沙星、加替沙星和氧 氟沙星与β-内酰胺类同为首选药，用于单 纯性淋球菌性尿道炎或宫颈炎，但对非特异 性尿道炎或宫颈炎疗效差。环丙沙星是铜绿 假单胞菌性尿道炎的首选药。
物在肝脏代谢，肝肾功能减退或老年患者应减 量。 ➢临床主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌 尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次 感染。
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莫西沙星（moxifloxacin）
➢第4代喹诺酮类药物，口服生物利用度约90%，体内分布 广泛，消除t1/2为12～15h。
❖避免与抗酸药、含金属离子的药物同服 ，必须合用时，应间隔2～4h服用。 ❖应在避免光照条件下保存和应用环丙沙 星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患 者用上述药物期间应避免日照。
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常用氟喹诺酮类药物
诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin） 第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。 口服生物利用度偏低（35%～45%），血药浓度低，
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第二节 磺胺类抗菌药
优点：广谱、PO使用方便、性质稳定、便宜 与甲氧苄啶TMP合用（增效、扩谱、延缓
耐药性） 缺点：不良反应较多：肾损害，过敏
易耐药且存在交叉耐药性
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药理学 Pharmacology
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第四十章 人工合成的抗菌药
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第四十章 人工合成的抗菌药
第一节 喹诺酮类 第二节 磺胺类抗药物 第三节 其他合成类抗菌药
❖体外活性最强
❖主要用于对其他抗菌药耐药的G-杆菌所致的 呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨与关节和 皮肤软组织感染。
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氧氟沙星（ofloxacin）：
❖除保留了环丙沙星的抗菌特点和其良好的抗 耐药菌特性外，尚对结核分枝杆菌、沙眼衣 原体和部分厌氧菌有效，可作为二线药物与 其他抗结核病药合用。
❖口服吸收快而完全，血药浓度高，80%以上 的药物以原形由尿液排泄，尿药浓度高，胆 汁中药物浓度为血药浓度的7倍。
❖主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生 殖道感染、胆道感染、皮肤软组织感染及盆 腔感染。
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➢对大多数G+菌和G-菌，厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体 和支原体均有较强的抗菌活性，对肺炎链球菌抗菌活性是 环丙沙星的5～17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对衣原 体和支原体是67～126倍。
➢临床可用于上述细菌所致的急、慢性支气管炎和上呼吸 道感染，也可用于泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等。
➢不良反应发生率低，至今未见严重过敏反应，几乎没有 光敏反应。