药物性肝损伤

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Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
DILI诊断流程
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ACG Clinical Guideline
DILI诊断要素
最少组成部分
年龄 性别 种族 药物或HDS的相关
伴随疾病 再激发是否出现 其他药物使用史 其他肝脏疾病史 饮酒史 暴露时间（潜伏期）
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ACG Clinical Guideline
DILI涉及药物-我国情况
我国16家大型医院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：
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中华消化杂志.2007.(07):439-442.
DILI分类——发病机制角度
➢ 固有型（intrinsic）： ➢ 特异质型（idiosyncratic）：
发热，皮疹和/或嗜酸性粒细胞>5%
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ACG Clinical Guideline 2014
DILI治疗：针对发病机制-1
➢ 固有型：
✓ 促排出：洗胃、导泻、血液净化 ✓ 解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）
➢ 代谢特异质型：
✓ 促排出：血液净化 ✓ 解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）
➢ 免疫特异质型：
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慢性DILI临床表现
✓ 慢性肝炎，伴或不伴肝硬化 ✓ 药物诱导的自身免疫性肝病,包括AIH、PBC和PSC ✓ 慢性肝内胆汁淤积 ✓ 肝血管病变，如肝紫斑病和肝窦阻塞综合征 ✓ 肝脏良性或恶性肿瘤
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➢ Kortsalioudaki C, Taylor RM, Cheeseman P, Bansal S, Mieli-Vergani G, Dhawan A. Safety and efficacy of N-acetylcysteine in children with non-acetaminophen-induced acute liver failure. Liver Transpl. 2008. 14(1): 25-30.
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ACG Clinical Guideline 2014 Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167
“黑框警告”
➢ 有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害， 尤其可能致死时
➢ 不需要有明确的因果关系
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DILI涉及药物-1
60% 以上
Hale Waihona Puke Baidu
阿莫西林克拉维酸 异烟肼
是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒， 发热，皮疹）
发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征
尤其注意在DILI出现的前六个月中使用的所有药物的列表
首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数
Anti-HAV IgM，HBsAg、anti-HBc IgM，anti-HCV，HCV RNA
复方磺胺甲噁唑 氟喹诺酮类
大环类酯类 呋喃妥因
米诺环素 抗癫痫药
苯妥英钠
卡马西平
拉莫三嗪 丙戊酸钠
镇痛药
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DILI涉及药物-2
免疫调节剂
硫唑嘌呤
草药和膳食补充剂
促蛋白合成类固醇 吡啶生物碱
甲氨蝶呤 别嘌呤醇
胺碘酮
吸入麻醉药 柳氮磺胺吡啶
质子泵抑制剂
特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症
如果再激发，再激发的时间
可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物）
慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌
过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周）
药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数
➢ Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
ANA, 抗平滑肌抗体，IgG
超声±多普勒，CT，or MRI±MRCP
活检时间与转氨酶升高以及出现时间之间的关系
肝生化随精访品课件
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痊愈、移植、死亡及其时间
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DILI诊断相关建议-1
➢ 建议1：对疑似肝细胞型或混合型DILI患者 ✓ 应采用标准血清学方法，并检测HCV RNA，排除急性甲型、乙
DILI分类——病程角度
➢ 急性：
✓ 病程＜6月
➢ 慢性：
✓ 病程≥6月 ✓ 肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病
的相关症状和体征（腹水、肝性脑 病、门脉高压、凝血异常）未恢复 至发病前水平
➢ 演变：
✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI ✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
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DILI
Hepatology. 2013. 57(4): 1542-9.
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药物性肝损伤（ DILI ）
➢ 定义：指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身 或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产 物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤。
药物
治病 致病
➢ 本质：药物不良反应之一
型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强/很低） ✓ 不建议常规检测抗-HEV-IgM，因为目前的商业试剂不够稳定；
但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测 （强/很低） ✓ 已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿 大，应除外急性CMV、EBV及HSV感染（强/很低） ✓ 若有相关临床表现，应排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征 （强/低）
结构性专家诊断意见（金标准）
RUCAM量表
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Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
DILI诊断：因果判定
结构性专家诊断意见与RUCAM量表的相关性
r=0.42，P = 0.0001
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Hepatology. 2010. 51(6): 2117-
RUCAM量表
临床诊治指南
药物性肝损伤
Drug-Induced Liver Injury
四川大学华西医院感染性疾病中心
马元吉 精品课件 2014.10.22
主要参考资料
➢ ACG Clinical Guideline:
➢ AASLD Clinical Guideline：
➢ Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11.
✓ 直接毒性反应
✓ 难以预测，通常无明确的药物剂量依赖性
✓ 可预测、剂量依赖
✓ 发生于对特定药物易感的患者，临床表现差异大
✓ 发生于所有患者，临床表现相似 ✓ 在动物模型上常无法复制
✓ 在动物模型上可复制
✓ 典型代表：对乙酰氨基酚（APAP）
特异质型
发生机制
发病时间 过敏反应 （发热、皮疹等） 刺激实验
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有关DILI的一些数字
➢ 涉及药物：1000余种 ➢ 年发病率：19/10万 ➢ 占药物不良反应比例：10%-15% ➢ 急性肝炎病因：10%以上 ➢ 急性肝衰竭病因：10%-25%（美国：50%以上） ➢ 不明原因肝损伤病因：50岁以上患者多见
肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一
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、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强/很低 ）
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ACG Clinical Guideline
DILI诊断相关建议-3
➢ 建议3：关于肝活检的时机
✓ 怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强/低）
✓ 停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能 恶化的征像（强/很低）
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ACG Clinical Guideline
DILI诊断相关建议-2
➢ 建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者 ✓ 所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病（
强/低） ✓ 腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆
汁性肝硬化（PBC）的血清学检测（强/低） ✓ 内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石
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DILI预后
➢ 一般预后良好
➢ 约10%发展至ALF，其中40%需肝移植，最终42%死亡
➢ Hy’s Law（10%规则）
✓ DILI为肝细胞损伤型 ✓ ALT或AST≥3 ULN且TB>2 ULN ✓ 病死率达10%以上（10%-50%）
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➢ Squires RH, Dhawan A, Alonso E, et al. Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients
with nonacetaminophen acute liver failure: a placebo-controlled clinical trial.
代谢性（代谢特异质）
个体药物代谢酶遗传多态性，药物 代谢能力下降，药物或代谢产物蓄 积，肝毒性增加
多变（1周-1年）
过敏性（免疫特异质）
药物或代谢产物作为半抗原， 诱导免疫反应
1-5周
无
有
精品课缓件（数天-数周）
迅速（1-2天） 9
Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-
症状/体征
体格检查 药物和HDS产品 实验室检查结果 病毒性肝炎血清学检查 自身免疫性肝炎血清学检查 影像学检查 病理（若有） 洗脱（去激活）时间 临床预后
评价
尤其是与年龄相关疾病（如HEV） 尤其是与性别相关疾病（如PBC） 尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎）
➢ ALT = 600 IU/L ALP = 150 IU/L
➢ 临床类型：？
ALT ULN = 40 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
R = （600/40）/(150/100)
= 10 → 肝细胞损伤型
精品课件 R ≠ 600/150 = 4 → 混合型
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ACG Clinical Guideline 2014.
DILI分类——细胞损伤角度
➢ 临床分型：
大致判断方法：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN）
ULN：正常上限值 ✓ 肝细胞损伤型： R≥5 ✓ 胆汁淤积型： R≤2 ✓ 混合型： 2＜R＜5
➢ 特殊类型：
✓ 肝窦阻塞综合征
eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：
✓ 抗免疫：糖皮质激素
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ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011.
DILI治疗：针对发病机制-2
Hyman Zimmerman 1917-1999
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ACG Clinical Guideline 2014; Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4):
DILI治疗：针对病因
➢ 停用可疑药物！ ➢ 停药标准：
✓ ALT或AST＞8 ULN ✓ ALT或AST＞5 ULN，持续2周 ✓ ALT或AST＞3 ULN，且总胆红素＞2 ULN或INR＞1.5 ✓ ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的乏力、消化道症状，右上腹痛或压痛，
✓ 停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型DILI患者在发病后3060天ALT下降仍未超过峰值的50%、胆汁淤积型DILI患者在发病 后第180天ALP下降仍未超过峰值的50%（强/很低）
✓ 可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强/很低）
✓ 持续生化异常超过180天、需要评估是否存在CLD及慢性DILI时 （条件性/很低）
DILI诊断
➢十分困难！
✓缺乏特异诊断标志物 ✓潜伏期差异显著 ✓临床表现与用药关系隐蔽
➢排除法诊断：
✓病因初筛：病史、体征、实验室检查、影像学检查、病理学检查 ✓因果判定：结构性专家诊断意见与RUCAM量表 ✓病因确定：逻辑推理，排除其他
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DILI诊断：因果判定