乙型脑炎及其疫苗概况_沈强
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Vero 细胞
湖北省农业科学院畜牧兽医研究所等 正在应用
灭活 鼠脑
中国预防医学科学院病毒学研究所 中 国药品生物制品检定所等
正在应用
灭活 地鼠肾细胞
武汉科前动物生制品有限公司等
正在应用
减毒 Vero 细胞
病毒毒株 Nakayama 或 Binjing-1 株
P3
免疫对象和使用方式 人，3 次免疫，分别 在第 0，第 7 天和第 28 天使用
人感染 JEV 的临床症状从无症状感染、轻度发 热到急性致死的脑炎不等［8］。大多数感染者呈无症 状或者非典型性的类似流感症状，老人和儿童被感
图 2 2001 年 -2012 年我国乙型脑炎疾病发病人数和 死亡人数分布
染风险最高［9］。感染者中仅有 0.1%-2% 会出现脑炎 症状，但乙脑病例的死亡率高达 67%，即使是幸存 者也有 45%-70% 会产生神经后遗症，并且能持续 多年或终生。
图 1 JE 流行分布图
自从 1951 年首次报道 JE 病例以来，我国已成 为 JE 流行最严重的国家之一。数据显示，中国大 陆每年的 JE 病例数占全球 JE 病例的 50% 左右［7］， 实际上我国 JE 的发病例数可能达到公布数据的 2-3 倍［2］。图 2 为 2001 年 -2012 年我国报道的 JE 发病 人数及死亡人数。 1.2 乙型脑炎及治疗
乙型脑炎对养猪业也有严重影响。猪感染 JEV 后有明显的脑炎症状，怀孕母猪发生流产、死胎、 过临产期不生，公猪发生睾丸炎。病理变化主要表 现在脑、脊髓、睾丸和子宫等组织，可见脑膜和脑 质充血、出血、水肿、肿胀，睾丸实质充血、出血 和坏死灶。流产胎儿常见脑水肿、腹水增多，皮下 有血样浸润，胎儿大小不等，有的呈木乃伊化。
Acambis（英国）等
目前状况
类型 培养基质
大多数厂家停止生产 灭活 鼠脑
2007 年在中国停止生 产
未通过 WHO 资格预 审
通过三期审核 2009 年 初获得澳大利亚 美国 欧洲地区的产许可
在许多国家已完成三 期临床试验 正在审请 疫苗销售权
灭活 减毒 灭活
减毒
PHK 细胞 PHK 细胞 Vero 细胞
Abstract: Japanese encephalitis, an insect-borne zoonotic infectious disease, is caused by Japanese encephalitis virus（JEV）and the most important hosts of which in nature is birds and pigs. This disease occurs mainly in Asia and Central-West Pacific regions, and has become one of the most serious encephalitis diseases which threats to human health and affects the development of animal husbandry particular in pig farming industry. Published date from WHO showed that an estimated 50 000 cases occur in this region, resulting in at least 10 000 deaths and 15 000 cases of neuropsychiatric sequelae. However, there is no effective antiviral therapeutic is available to treat JE, and vaccination is the most effective method to prevent JEV infection. This paper introduces the epidemiological characteristics and enphalitis disease, focuses on review of JE vaccines in the market and the latest research process. The present paper would provide useful reference for use and development of JE vaccines in China.
Key words: Japanese encephalitis Vaccine IC51 IMOJEV® SA14-14-2
1 乙型脑炎概况
乙型脑炎（Japanese encephalitis，JE）的病原乙 型脑炎病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）属黄 病毒科（Flaviviridae）黄病毒属（Genus Flavivirus）， 病毒基因组为单股正链 RNA，全长约 11 kb，包括 5' 和 3' 非编码区，以及一个大开放阅读框编码 3 个 结构蛋白（C、M 和 E）和 7 个非结构蛋白（NS1、 NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b 和 NS5）。 根 据 E 基因序列的差别，JEV 可以分为 5 个基因型［1］。从 1949 年 -2009 年在我国已分离到超过 145 株 JEV， 其基因型基本属于 I 型和 III 型［2］，1975 年后基因 I
2.1 鼠脑灭活苗 鼠脑灭活苗由日本 BIKEN 公司生产这种疫苗，
在美国，赛诺菲巴斯德公司以 JE-VAX® 为商品名生
58
生物技术通报 Biotechnology Bulletin
2013年第1期
名称
JE-VAX®
地鼠肾细胞 灭活苗 SA14-14-2
IC51
OJEV®
鼠脑灭活疫 苗 兽用乙型脑 炎疫苗 猪乙型脑炎 活疫苗
2 乙型脑炎疫苗的使用概况
20 世 纪 30 年 代 JE 疫 苗 已 经 开 始 应 用， 人 用 JE 疫苗的研发过程主要产生了以下几种 ：鼠脑灭活 苗（JE-VAX®），地鼠肾（PHK）细胞灭活疫苗，在 PHK 细胞（SA14-14-2 毒株）减毒苗和 IC51（Ixiao®） 疫苗［12］。还有一些疫苗，如 IMOJEV® 在许多 JE 流 行 国 家 已 完 成 三 期 临 床 试 验， 正 在 申 请 疫 苗 销 售 权。已商品化的人用及国内兽用 JE 疫苗相关信息， 见表 1。
DOI:10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2013.01.003
·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
2013年第1期
乙型脑ห้องสมุดไป่ตู้及其疫苗概况
沈强1，2 史子学1 魏建超1 马志永1
（1. 中国农业科学院上海兽医研究所，上海 200241 ；2. 山东农业大学，泰安 271018）
表 1 国内外商品化的人用及国内兽用 JE 疫苗
生产商（或研制单位） BIKEN（日本） Sanofi Pasteur（美国） Green Cross Crop（韩国）
中国药品生物制品检定所等 中国
成都生物制品研究所 中国药品生物制 品检定所等 中国
Intercell（奥地利） CSL Biotherapies（澳大利亚）等
收稿日期 ：2012-07-02 基金项目 ：国家国际科技合作项目（2010DFB33920），中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（2011JB06) 作者简介 ：沈强，男，硕士研究生，研究方向 ：虫媒病毒 ；E-mail: syq0376680@163.com 通讯作者 ：马志永，男，博士，研究员，研究方向 ：动物病毒及致瘤机理 ；E-mail: zhiyongma@shvri.ac.cn
摘 要： 乙型脑炎是由乙型脑炎病毒引起的，在自然界中主要以鸟、猪为宿主，经蚊为主的虫媒传播的一种人兽共患传染病。 该病主要流行于亚洲地区及环西太平洋地区，已成为人类脑炎疾病最主要的病因之一，严重威胁着人类健康，并影响畜牧业特别 是养猪业的发展。WHO 公布数据显示，每年大约有 50 000 例乙型脑炎患者，造成至少 10 000 例死亡及 15 000 例神精后遗症患者， 但至今仍无有效的治疗措施，接种疫苗依然是预防 JEV 感染的最佳途径。介绍 JE 的流行病学特点，乙型脑炎的发病情况，重点综 述国内外市场上使用的 JE 疫苗情况及其最新研究进程，希望对我国 JE 疫苗的使用及研发提供有益参考。
2013年第1期
沈强等 ：乙型脑炎及其疫苗概况
57
起关键的作用。 1.1 乙型脑炎流行病学特点
JE 主要流行于亚洲地区，1995 年开始传播至 澳大利亚，近年来 JE 流行区覆盖至包括亚洲和太 平洋地区的 24 个国家［1，2，6］，约占世界 60% 的人 口（ 近 30 亿 ） 生 活 在 JEV 的 流 行 区。 据 WHO 估 计，每年亚洲和澳大利亚的发病人数为 30 000-50 000 人，其中造成 10 000 人死亡，15 000 人留下长 期的神经后遗症。但仍有大量乙脑病例没有得到及 时报道和列入统计数据，保守估计每年全世界 JE 发 病 人 数 超 过 17.5 万。2005 年 -2007 年 间， 仅 在 印 度南部和尼泊尔爆发的 JEV 流行性疾病就导致至少 11 000 人发病，并有超过 2 000 人死亡。图 1 为美 国疾病预防和控制中心公布的 2012 年乙型脑炎流行 分布图（引自 CDC 网站 http ：//wwwnc.cdc.gov/travel/ yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-relatedto-travel/japanese-encephalitis/kosovo.htm）。
关键词 ： 乙型脑炎 疫苗 IC51 IMOJEV® SA14-14-2
Japanese Encephalitis and Its Vaccines
Shen Qiang1，2 Shi Zixue1 Wei Jianchao1 Ma Zhiyong1
（1. Shanghai Veterinary Research Institute，CAAS，Shanghai 200241 ；2. Shandong Agricultural University，Tai’an 271018）
型逐渐取代基因 III 型成为主要流行毒株基因型。 JEV 溯源可至 1934 年东京一例脑炎致死的病例
的大脑中分离到 JEV，是关于 JEV 的最早报道。之 后又相继从三带喙库蚊（Cx. tritaeniorhynchus）体内 分离到 JEV［3，4］。19 世纪 50 年代日本学者阐明了 JEV 的循环传播途径，三带喙库蚊被认为是其初级 传播者，猪和野生鸟类则扮演病毒扩增宿主的角色， 猪对于 JEV 的流行是必不可少的［5］。牛、马、狗和 鸡等 60 多种动物都感染 JEV，但 JEV 在其体内复制 水平低，多数为隐形感染，感染过的动物体内多数 都存在一定水平的 JEV 抗体，对于 JEV 的传播都不
目前治疗乙型脑炎尚无特效药，治疗人 JE 主要 是维持疗法，包括采用控制癫痫发作，对呼吸衰竭 者添加呼吸机支持，通过监控和减少大脑水肿［10］。 α 干扰素和利巴韦林治疗乙型脑炎已有报道，但效 果不是很明显［11］。养殖业中以预防为主，也不提倡 JE 的治疗。因此疫苗接种仍是人兽预防乙脑最为有 效可行的途径。
人，多次免疫
SA14-14-2
人，单次免疫
SA14-14-2
SA14-14-2 和 YF 17D 的感 染性克隆
HW1 株
2-8 株及 5-3 株
SA14-14-2
人，两次免疫 在第 0 第 28 天
人，单次免疫
猪，多次免疫 马属动物，多次免疫 猪，多次免疫
产和销售过［13］。其利用 Nakayama 或 Binjing-1 病毒 株接种乳鼠后脑研磨液，经福尔马林灭活、纯化等 工艺制备的灭活疫苗。每 1 mL 剂量的 JE-VAX® 疫苗 包含接近 500 μg 的明胶稳定剂和低于 50 ng 的鼠血 清蛋白［14］。这种疫苗在日本［13］、韩国、中国台湾、 印度、泰国、也门和前苏联都曾应用。
湖北省农业科学院畜牧兽医研究所等 正在应用
灭活 鼠脑
中国预防医学科学院病毒学研究所 中 国药品生物制品检定所等
正在应用
灭活 地鼠肾细胞
武汉科前动物生制品有限公司等
正在应用
减毒 Vero 细胞
病毒毒株 Nakayama 或 Binjing-1 株
P3
免疫对象和使用方式 人，3 次免疫，分别 在第 0，第 7 天和第 28 天使用
人感染 JEV 的临床症状从无症状感染、轻度发 热到急性致死的脑炎不等［8］。大多数感染者呈无症 状或者非典型性的类似流感症状，老人和儿童被感
图 2 2001 年 -2012 年我国乙型脑炎疾病发病人数和 死亡人数分布
染风险最高［9］。感染者中仅有 0.1%-2% 会出现脑炎 症状，但乙脑病例的死亡率高达 67%，即使是幸存 者也有 45%-70% 会产生神经后遗症，并且能持续 多年或终生。
图 1 JE 流行分布图
自从 1951 年首次报道 JE 病例以来，我国已成 为 JE 流行最严重的国家之一。数据显示，中国大 陆每年的 JE 病例数占全球 JE 病例的 50% 左右［7］， 实际上我国 JE 的发病例数可能达到公布数据的 2-3 倍［2］。图 2 为 2001 年 -2012 年我国报道的 JE 发病 人数及死亡人数。 1.2 乙型脑炎及治疗
乙型脑炎对养猪业也有严重影响。猪感染 JEV 后有明显的脑炎症状，怀孕母猪发生流产、死胎、 过临产期不生，公猪发生睾丸炎。病理变化主要表 现在脑、脊髓、睾丸和子宫等组织，可见脑膜和脑 质充血、出血、水肿、肿胀，睾丸实质充血、出血 和坏死灶。流产胎儿常见脑水肿、腹水增多，皮下 有血样浸润，胎儿大小不等，有的呈木乃伊化。
Acambis（英国）等
目前状况
类型 培养基质
大多数厂家停止生产 灭活 鼠脑
2007 年在中国停止生 产
未通过 WHO 资格预 审
通过三期审核 2009 年 初获得澳大利亚 美国 欧洲地区的产许可
在许多国家已完成三 期临床试验 正在审请 疫苗销售权
灭活 减毒 灭活
减毒
PHK 细胞 PHK 细胞 Vero 细胞
Abstract: Japanese encephalitis, an insect-borne zoonotic infectious disease, is caused by Japanese encephalitis virus（JEV）and the most important hosts of which in nature is birds and pigs. This disease occurs mainly in Asia and Central-West Pacific regions, and has become one of the most serious encephalitis diseases which threats to human health and affects the development of animal husbandry particular in pig farming industry. Published date from WHO showed that an estimated 50 000 cases occur in this region, resulting in at least 10 000 deaths and 15 000 cases of neuropsychiatric sequelae. However, there is no effective antiviral therapeutic is available to treat JE, and vaccination is the most effective method to prevent JEV infection. This paper introduces the epidemiological characteristics and enphalitis disease, focuses on review of JE vaccines in the market and the latest research process. The present paper would provide useful reference for use and development of JE vaccines in China.
Key words: Japanese encephalitis Vaccine IC51 IMOJEV® SA14-14-2
1 乙型脑炎概况
乙型脑炎（Japanese encephalitis，JE）的病原乙 型脑炎病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）属黄 病毒科（Flaviviridae）黄病毒属（Genus Flavivirus）， 病毒基因组为单股正链 RNA，全长约 11 kb，包括 5' 和 3' 非编码区，以及一个大开放阅读框编码 3 个 结构蛋白（C、M 和 E）和 7 个非结构蛋白（NS1、 NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b 和 NS5）。 根 据 E 基因序列的差别，JEV 可以分为 5 个基因型［1］。从 1949 年 -2009 年在我国已分离到超过 145 株 JEV， 其基因型基本属于 I 型和 III 型［2］，1975 年后基因 I
2.1 鼠脑灭活苗 鼠脑灭活苗由日本 BIKEN 公司生产这种疫苗，
在美国，赛诺菲巴斯德公司以 JE-VAX® 为商品名生
58
生物技术通报 Biotechnology Bulletin
2013年第1期
名称
JE-VAX®
地鼠肾细胞 灭活苗 SA14-14-2
IC51
OJEV®
鼠脑灭活疫 苗 兽用乙型脑 炎疫苗 猪乙型脑炎 活疫苗
2 乙型脑炎疫苗的使用概况
20 世 纪 30 年 代 JE 疫 苗 已 经 开 始 应 用， 人 用 JE 疫苗的研发过程主要产生了以下几种 ：鼠脑灭活 苗（JE-VAX®），地鼠肾（PHK）细胞灭活疫苗，在 PHK 细胞（SA14-14-2 毒株）减毒苗和 IC51（Ixiao®） 疫苗［12］。还有一些疫苗，如 IMOJEV® 在许多 JE 流 行 国 家 已 完 成 三 期 临 床 试 验， 正 在 申 请 疫 苗 销 售 权。已商品化的人用及国内兽用 JE 疫苗相关信息， 见表 1。
DOI:10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2013.01.003
·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
2013年第1期
乙型脑ห้องสมุดไป่ตู้及其疫苗概况
沈强1，2 史子学1 魏建超1 马志永1
（1. 中国农业科学院上海兽医研究所，上海 200241 ；2. 山东农业大学，泰安 271018）
表 1 国内外商品化的人用及国内兽用 JE 疫苗
生产商（或研制单位） BIKEN（日本） Sanofi Pasteur（美国） Green Cross Crop（韩国）
中国药品生物制品检定所等 中国
成都生物制品研究所 中国药品生物制 品检定所等 中国
Intercell（奥地利） CSL Biotherapies（澳大利亚）等
收稿日期 ：2012-07-02 基金项目 ：国家国际科技合作项目（2010DFB33920），中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（2011JB06) 作者简介 ：沈强，男，硕士研究生，研究方向 ：虫媒病毒 ；E-mail: syq0376680@163.com 通讯作者 ：马志永，男，博士，研究员，研究方向 ：动物病毒及致瘤机理 ；E-mail: zhiyongma@shvri.ac.cn
摘 要： 乙型脑炎是由乙型脑炎病毒引起的，在自然界中主要以鸟、猪为宿主，经蚊为主的虫媒传播的一种人兽共患传染病。 该病主要流行于亚洲地区及环西太平洋地区，已成为人类脑炎疾病最主要的病因之一，严重威胁着人类健康，并影响畜牧业特别 是养猪业的发展。WHO 公布数据显示，每年大约有 50 000 例乙型脑炎患者，造成至少 10 000 例死亡及 15 000 例神精后遗症患者， 但至今仍无有效的治疗措施，接种疫苗依然是预防 JEV 感染的最佳途径。介绍 JE 的流行病学特点，乙型脑炎的发病情况，重点综 述国内外市场上使用的 JE 疫苗情况及其最新研究进程，希望对我国 JE 疫苗的使用及研发提供有益参考。
2013年第1期
沈强等 ：乙型脑炎及其疫苗概况
57
起关键的作用。 1.1 乙型脑炎流行病学特点
JE 主要流行于亚洲地区，1995 年开始传播至 澳大利亚，近年来 JE 流行区覆盖至包括亚洲和太 平洋地区的 24 个国家［1，2，6］，约占世界 60% 的人 口（ 近 30 亿 ） 生 活 在 JEV 的 流 行 区。 据 WHO 估 计，每年亚洲和澳大利亚的发病人数为 30 000-50 000 人，其中造成 10 000 人死亡，15 000 人留下长 期的神经后遗症。但仍有大量乙脑病例没有得到及 时报道和列入统计数据，保守估计每年全世界 JE 发 病 人 数 超 过 17.5 万。2005 年 -2007 年 间， 仅 在 印 度南部和尼泊尔爆发的 JEV 流行性疾病就导致至少 11 000 人发病，并有超过 2 000 人死亡。图 1 为美 国疾病预防和控制中心公布的 2012 年乙型脑炎流行 分布图（引自 CDC 网站 http ：//wwwnc.cdc.gov/travel/ yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-relatedto-travel/japanese-encephalitis/kosovo.htm）。
关键词 ： 乙型脑炎 疫苗 IC51 IMOJEV® SA14-14-2
Japanese Encephalitis and Its Vaccines
Shen Qiang1，2 Shi Zixue1 Wei Jianchao1 Ma Zhiyong1
（1. Shanghai Veterinary Research Institute，CAAS，Shanghai 200241 ；2. Shandong Agricultural University，Tai’an 271018）
型逐渐取代基因 III 型成为主要流行毒株基因型。 JEV 溯源可至 1934 年东京一例脑炎致死的病例
的大脑中分离到 JEV，是关于 JEV 的最早报道。之 后又相继从三带喙库蚊（Cx. tritaeniorhynchus）体内 分离到 JEV［3，4］。19 世纪 50 年代日本学者阐明了 JEV 的循环传播途径，三带喙库蚊被认为是其初级 传播者，猪和野生鸟类则扮演病毒扩增宿主的角色， 猪对于 JEV 的流行是必不可少的［5］。牛、马、狗和 鸡等 60 多种动物都感染 JEV，但 JEV 在其体内复制 水平低，多数为隐形感染，感染过的动物体内多数 都存在一定水平的 JEV 抗体，对于 JEV 的传播都不
目前治疗乙型脑炎尚无特效药，治疗人 JE 主要 是维持疗法，包括采用控制癫痫发作，对呼吸衰竭 者添加呼吸机支持，通过监控和减少大脑水肿［10］。 α 干扰素和利巴韦林治疗乙型脑炎已有报道，但效 果不是很明显［11］。养殖业中以预防为主，也不提倡 JE 的治疗。因此疫苗接种仍是人兽预防乙脑最为有 效可行的途径。
人，多次免疫
SA14-14-2
人，单次免疫
SA14-14-2
SA14-14-2 和 YF 17D 的感 染性克隆
HW1 株
2-8 株及 5-3 株
SA14-14-2
人，两次免疫 在第 0 第 28 天
人，单次免疫
猪，多次免疫 马属动物，多次免疫 猪，多次免疫
产和销售过［13］。其利用 Nakayama 或 Binjing-1 病毒 株接种乳鼠后脑研磨液，经福尔马林灭活、纯化等 工艺制备的灭活疫苗。每 1 mL 剂量的 JE-VAX® 疫苗 包含接近 500 μg 的明胶稳定剂和低于 50 ng 的鼠血 清蛋白［14］。这种疫苗在日本［13］、韩国、中国台湾、 印度、泰国、也门和前苏联都曾应用。