噬血细胞综合症

并发症
出血 感染 多脏器功能衰竭 弥散性血管内凝血
治疗
治疗原则
原发性或病因不明、未检出明显潜在疾病者 1.支持治疗 2.并发症治疗 3.同种异体造血干细胞移植
继发性噬血细胞综合征 1.查明病因 2.治疗基础病与噬血细胞综合征并重
原发性噬血细胞综合征
一旦确诊，尽早HLH-2004（1994）方案 治疗。
4. 高 甘 油 三 脂 血 症 和 ( 或 ) 低 纤 维 蛋 白 原 血 症 ， 甘 油 三 脂 ≥3.0mmol/L或纤维蛋白原＜1.5g/L; 5.骨髓、肝、脾、淋巴结组织细胞非恶性增生伴嗜血细胞现象; 6.NK细胞活性降低或完全缺少; 7.血清铁蛋白≥500mg／L； 8.可溶性CD25 (IL-2受体)≥2400u／ml；
诊断
诊断指南（HLH-2004）
符合下列2项中1项者即可诊断: 1. 分子生物学诊断符合HPS 2. 符合下列8项中5项者以上者
1.发热； 2.脾肿大； 3.全血细胞减少（外周血2或3系细胞减少）
Hb＜90g/L,新生儿＜100g/L； 血小板＜100×109/L； 中性粒细胞＜1.0×109/L；
Th1细胞活化 胞
分泌细胞因子 (IFN-γ、GM－CSF）
肿瘤细
活化巨噬细胞
活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6等）
组织损伤
Biblioteka Baidu
“ 细胞因子风暴导致所有临床表现” 干扰素-γ（IFN- γ） 白介素-6，-10，-12，-16，-18 sIL-2R（sCD25） 肿瘤坏死因子-α ( TFN-α)
后很差。7天—5年，平均存活时间8周。
嗜血细胞综合征
分类
根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型 原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血性
淋巴组织细胞增生症(FHL) 继发性噬血细胞综合征
1.感染相关性噬血细胞综合征 2.肿瘤相关性噬血细胞综合征 3.药物相关性噬血细胞综合征 4.风湿免疫相关性噬血细胞综合征
脑脊液:压力升高，细胞数增多，5-20×106/L，但以淋巴细 胞为主，可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎症状明显 而脑脊液正常者。
免疫学检查:家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。 ANA、Coomb’s test可阳性
实验室检查
骨髓检查：骨髓多数增生活跃，在骨髓涂片的尾部可发现 单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生，阳性率 为75％。但有少数病例早期仅表现为增生活跃，并无嗜 血细胞，病程晚期出现增生低下。
肝、脾肿大：明显肿大，且进行性加重；可出现黄疸、腹 水。
皮疹：20%患者可有一过性皮疹，无特征性，常伴有高热。 淋巴结肿大：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。 出血：因血小板减少，纤维蛋白原降低及肝功能损害。本
病常有出血，可表现为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其 他出血。
临床表现
中枢神经系统症状：晚期多见，表现为兴奋、抽搐、小儿 前囟隆起，颈强直、肌张力增高或降低，第6、7对颅神 经麻痹、共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意识障碍颅内压 增高。
这些细胞因子源自过度活化的T细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤 T 细胞和 NK 细胞功能缺陷；受感染的细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床症状。
临床表现
发热：早期多见发热，为高热-稽留热、驰张热或不规则热。 体温峰值>38.5℃，持续7天以上，可自行下降。
与其他疾病鉴别—
与全血细胞减少相关疾病鉴别： 恶性组织细胞病：骨髓见异常组织细胞，多无血脂改变。 再生障碍性贫血：肝脾不大，骨髓无噬血细胞。 白血病：骨髓及外周血可见原始细胞 其他疾病： 传染性单核细胞增多症 败血症 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮等。 以上疾病均可合并继发HLH疾病，需鉴别。
CSA（环孢菌素A）:口服，5mg/(kg・d)，分2次，每12小时1次，自化 疗第15天起。血药浓度(谷浓度)不超过200ug/L
肿瘤
急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、 毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B/NK细胞 淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血管内淋巴瘤病、骨 髓增生异常综合征 恶性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、转移性肿瘤等；
非肿瘤疾病
自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿性 关节炎、结节病、炎性肠病等、川崎病、自身 免疫性淋巴细胞增多征； 免疫缺陷状态：艾滋病、免疫抑制剂和（或） 细胞毒药物治疗、脾切除等； 其他：成人Still病、坏死性淋巴结炎、慢性肾 衰、肾移植术后等；
儿童噬血细胞综合征
噬血细胞综合征
亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis,
HLH) 一种以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬
血细胞增多。 多器官、多系统受累，呈进行性加重。 临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少
为特征的综合征。 病情常发展迅速，若不及时诊断及治疗则预
影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头 颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性 感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过 CT检查发现脑部钙化。B超提示肝脾肿大。
实验室检查
病理学检查：肝、脾、淋巴结、骨髓、N-S、甲状腺、 肺、心、肠、肾和胰腺均可受累。在单核-巨噬细胞系 统良性的淋巴组织细胞浸润、组织细胞有吞噬现象， 以吞噬红细胞为主。
肺部症状：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关； 其它：可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道症状。
实验室检查
全血细胞减少
转氨酶 胆红素 铁蛋白 甘油三酯 纤维蛋白原
巨噬细胞吞噬现象
(吞噬RBC、WBC、PLT)
注：输血、外科术后亦可见吞噬RBC现象
吞噬现象
实验室检查
凝血检查:纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间(APTT)延长， 肝功能损害者，凝血酶原时间(PT)延长。
（白细胞颗粒异常综合征） Griscelli syndrome
(部分白化伴有多种免疫异常) X-linked prliferative Syndrme , XLP
（X-连锁淋巴增殖综合征）
继发性噬血细胞综合征
外源性因素（病原微生物、毒素） （感染相关性噬血细胞综合症，IAHS） （病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)
药物
苯妥英钠
发病机制- 先天性或获得性免疫缺陷
PRF1基因缺陷与穿孔素功能异常相关。 MUNC13-4、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、 AP3B1基因缺陷可导致NK细胞和CTL脱颗粒异常，细胞表 面CD107a表达水平降低。 NK细胞和CTL细胞数量与功能受到损害，导致溶细胞颗粒 （穿孔素和颗粒酶）释放障碍，不能“杀死”受感染的靶细 胞，使感染持续存在并不断加重以及多脏器损伤 （uncontrolledinflammatory process）； 由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润和吞噬作 用“泛化”，导致持续性的全血细胞减少、感染、出血和多 脏器功能障碍。
内源性因素（组织损害、代谢产物） （儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征ＭＡＳ） （肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHS ）
感染
病毒：EB病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病 毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细小 病毒B19、乙肝病毒等； 细菌：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄 色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色素 杆菌、β-溶血性链球菌； 真菌：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌； 立克次体：恙虫病、Q热等； 原虫：利什曼原虫、疟原虫；
注意：在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如 果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细 胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要 比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、 骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现 异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为 HPS。
(1)诱导治疗(8周)
甲泼尼龙(MP):静脉滴注，10mg/(kg・d)x3d，5mg/(kg・d)×3d， 2mg/(kg・d)×8d，1mg/(kg・d)×2周，0.5mg/(kg・d)×2周， 0.25mg/(kg・d)×1周，继于1周内减停，疗程共8周
VP-16（足叶已甙）:静脉滴注，100mg/(m2:次)，2次/周x1周，1次/周 ×7周。
原发性噬血细胞综合征
原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血细胞综合征。为常染色 体或X连锁隐性遗传，伴有相关基因异常。多（70-80%）于1岁 内发病，高峰为1-6个月。
已知基因缺陷： 穿孔素( perfrin )基因 、 Munc 13-4 基因、 syntaxin 11 基因 免疫缺陷： Chediak-Higashi syndrome
有条件尽早行HSCT(造血干细胞移植)方能 根治
继发性噬血细胞综合征
病情稳定、症状轻，先选择糖皮质激素，如不能控制再 加用CSA及VP-16.
EBV相关者早期使用VP-16效果较好 持续病毒感染者每4周输注丙球0.5g/(kg.次) 重症病例行血浆置换 巨噬细胞活化综合征相关者建议强免疫抑制治疗（大剂量
细胞中大量抗核蛋白酶； 部分MH含有特异性染色体异常，如t(2；5)等；
郎格汉斯细胞组织细胞增生症
LCH发病是以婴儿多见，2岁以上少见。 表现为发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大、肺部浸润、N-S受
累，但LCH的皮疹为特异性皮疹，多分布于躯干、胸腹部、 发际、耳后及颈部，可与HPS的一过性皮疹鉴别， LCH 常 出 现 骨 骼 破 坏 ， 活 检 组 织 在 电 镜 下 见 到 含 有 Birbeck颗粒的郎格汉斯细胞是诊断LCH的主要依据。
甲泼尼龙、CSA/DEX方案）大剂量丙球效果好，无效采 用HLH-2004（1994） 对 HLH-2004/1994 方 案 无 效 或 者 复 发 ， 建 议 尽 早 行
HSCT指征
原发性HLH NK细胞活性持续降低 无明确阳性家族史或基因突变，但诱导治疗8周
未缓解 停药后复发者 是否疾病缓解后移植成功率高于疾病活动期移植
鉴别诊断
原发与继发鉴别
原发：家族遗传性，（近亲结婚）基因缺陷，2岁前发病多 见，病情重，易于反复，NK细胞活性进行性减低，HSCT为 目前唯一根治性治疗手段。在2岁前发病者多提示为家族性 HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。
继发：无家族史，无基因缺陷，多有明确诱因或基础疾病， 8岁后发病者多，病情轻，NK细胞活性阶段性减低一般不需 要HSCT治疗。
尚有争议
HLH-2004方案
早期治疗：
地塞米松（Dex）：每日10mg/m2 ，每2周减半量，
第7周每日1.25mg/m2，第8周后间歇疗法。
足叶已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周，
以后每2周一次，共6周。
环孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血药浓度监测），共一年
甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射：第3～6周每周1次，共4次。
传染性单核细胞增多症
恶性组织细胞病（MH）
本病无血脂改变，外周血或骨髓中可发现异常组织细胞： 外周血、骨髓、淋巴结、肝、脾等组织中可找到恶性组织细
胞，支持MH； 恶性组织细胞对乙酸萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色阳性，免
疫组化是细胞内链及链均阳性； HPS的中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高； MH血清铁蛋白和血管紧张素转换酶增高，组化染色见巨噬
维持治疗：
足叶已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。
地塞米松（Dex）： 每日10mg/m2 ，每2周用3天，共一年。
作用机制
足叶已甙较好的细胞凋亡始动因子 环孢菌素A：降低T细胞活性 地塞米松：抗炎、促凋亡及很强的脑膜穿透作用
HLH-1994方案
HLH-1994方案
淋巴细胞介导溶细胞作用示意图
靶细胞
杀伤性 T细胞
穿孔素 “打孔”
介导性颗粒 （穿孔素、 颗粒酶）
细胞膜损伤
调亡 或坏死
细胞凋亡或坏死
穿孔素 (Perforin) 的作用机制
噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图
遗传缺陷 T细胞、NK细胞功能缺陷
病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞
感染因素
活化的T细胞、NK细胞持续增多