关于阿莫西林钠的研究报告

关于阿莫西林钠的研究报告
一、研究背景
（一）产生原因：
二、药物基础信息
化学名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
英文名:Amoxicillin Sodium
中文名：阿莫西林钠
结构式：
分子式:C16H18N3NaO5S
分子量: 387.40
概述：阿莫西林钠(Amoxilinna)英文名：Amoxicillin Sodium－340
C 16H
18
N
3
NaO
5
S 387.40 本品为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-【(R)-(-)-2-
氨基-2-(4-羟基苯基)乙醚氨基】-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-甲酸钠。

按无水物计算，含阿莫西林(C16H19N3O5S)不得少于85.0％。

CAS编号: 34642-77-8
质量标准: EP5，BP2002 和CP2005
用途：一种最常用的青霉素类广谱抗生素。

主要成分为阿莫西林钠的西药：注射用阿莫西林钠、注射用安灭菌。

三、药物基本特征
性状：本品为白色或类白色粉末或结晶；无臭或微臭，味微苦。

有引湿性。

本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。

比旋度取本品，精密
称定，加水溶解制成每1ml中含2.5mg的溶液，依法测定(附录ⅥE)，比旋度为+240°至+290°。

四、药物的发展过程及生产工艺
（一）溶媒结晶制备法
1.生产工艺——阿莫西林钠的溶媒结晶制备方法
（专利号：CN200410043624.8 ）
本发明涉及西药的制备方法，具体为阿莫西林钠的溶媒结晶制备方法。

其特点是：
(1)异辛酸钠无水乙醇溶液的制备，在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之
完全溶解，保持15℃-20℃，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，
并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体
重量份数配比为：异辛酸钠0.38-0.49份、无水乙醇1.96-2.48份；
(2)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异
丙胺，保持10-15℃，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过
滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤
液和洗液，具体重量份数配比为：阿莫西林1份、无水乙醇2.3-3.5
份、二异丙胺0.68-5.4份；
(3)阿莫西林溶液与异辛酸钠溶液反应结晶，结晶温度为15-20℃，搅
拌为50-80转/分钟，反应全过程为100-150分钟。

2. 溶媒结晶法的改进（发展）：
阿莫西林三水酸溶于乙醇/三乙胺中，然后与异辛酸钠乙酸甲酯溶液混
合，即可析出阿莫西林钠结晶。

结晶液中滴加少量碳酸钠水溶液以改
善产品澄清度。

所得产品在温度40度，相对湿度75%条件下做，加速
试验2个月，考察产品质量稳定性。

结果：工艺改进后，收率可达91%，质量符合chp2005标准要求，加
速试验2个月质量合格。

结论：该工艺简化了溶剂系统，产品质量和稳定性好，适合工业化生
产，产品有待进一步考察。

参考文献：《溶媒结晶法制备阿莫西林钠工艺改进》Shandong Lukang
Pharmaceutical Co. Ltd. Jining 272021
（二）喷干制备方法
（三）两种制备方法含量稳定性的考察
用高效液相色谱法测定两种工艺生产的阿莫西林钠的含量,并通过加
速实验跟踪测定了阿莫西林钠随时间变化,其含量的变化情况,从而
考察以下两种工艺制得的阿莫西林钠的稳定性。

在加速实验条件下,测得喷干工艺与溶媒结晶工艺所制得的阿莫西林
钠含量降解结果如下显示，可以看出，原始含量基本相同的两种工艺
所制阿莫西林钠的含量降解速度不同。

在第1天时,喷干工艺所制得
的阿莫西林钠,其含量下降了2%;而溶媒结晶工艺生产的阿莫西林钠
含量仅下降了1%。

在第10天时,喷干工艺所制得的阿莫西林钠,其含
量下降了 5.1%;而溶媒结晶工艺生产的阿莫西林钠含量仅下降了
2.1%。

在第15天时,喷干工艺所制得的阿莫西林钠,其含量下降了
7.4%,稳定性较差(含量下降大于5%);而溶媒结晶工艺生产的阿莫西
林钠含量仅下降了2.3%,稳定性较好(含量下降小于5%)
由此证明,溶媒结晶工艺生产的阿莫西林钠的含量稳定性要好于喷干
工艺。

结论:溶媒工艺制得的阿莫西林钠的含量稳定性较好。

参考文献：《两种不同工艺制阿莫西林钠含量稳定性考察》
哈药集团制药总厂(150086)
ISBN7一5025一2736一2/R·60.中国药典〔S〕.
五、药物的药理作用机制与其药代动力学
（一）药理作用机制：
阿莫西林钠为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌
等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳
性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆
菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产内酰胺酶菌株及幽
门螺杆菌具有良好的抗菌活性。

阿莫西林通过抑制细菌细胞壁
合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。

AMO抗菌活性起主要作用的基本结构是6-氨基青霉烷酸中的
B-内酰胺环,可专一性地与细菌内膜上靶位点结合,抑制细菌
细胞壁黏肽合成酶的活性,从而阻碍细胞壁黏肽的合成,使细
菌的细胞壁缺损,菌体膨胀裂解。

（二）药代动力学：
肌内注射阿莫西林钠0.5g后达峰时间为1小时，血药峰浓度
（Cmax）为14mg/L，与同剂量阿莫西林口服后的血药峰浓度相
近。

静脉注射该品0.5g后5分钟血药浓度为42.6mg/L，5小
时后为1mg/L。

该品在多数组织和体液中分布良好。

静脉注射
该品2g后1.5小时脑脊液中的药物浓度为2.9～40.0mg/L。

该
品可通过胎盘，在脐带血中浓度为母体血药浓度的1/4～1/3，
在乳汁、汗液和泪液中也含微量。

阿莫西林的蛋白结合率为
17%～20%。

该品血消除半衰期（t1/2）为1.08 小时，60%以上
以原型药自尿中排出，约24%药物在肝内代谢，尚有少量经胆
道排泄。

严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。

血
液透析可清除该品，腹膜透析则无清除该品的作用。

参考文献：《浅谈西药阿莫西林在临床上的应用》1007-8517(2009)02-0059-01 六、药物的药效学特征与临床应用
（一）在健康人体内的药效学（与药代动力学）：
近年来研究表明,B内酰胺类抗生素抗菌作用为时间依赖性,其疗效主要与抗生素血药浓度维持超过致病菌MIC持续时间占给
药间隔的百分比有关。

阿莫西林钠为治疗社区呼吸道感染的首选
药物,常用给药方法为625 mg(500/125 mg),每日3次。

如果将3
次给药改为2次给药,可方便病人,提高病人依从性。

因此,本文研
究阿莫西林/克拉维酸的T>MIC,评价口服阿莫西林62mg(500/125
mg),每日2次给药方案的可行性。

方法：通过对健康男性志愿者单次口服阿莫西林钠片625 mg,用微生物法测定阿莫西林的血药浓度及尿药浓度。

结果显示：血
药浓度-时间曲线符合二房室模型,阿莫西林的主要药代动力学参
数:Cmax为(7.69——0.74) mg·L-1,tmax为(1.39—0.53)
h·t1/2B为(1.30——0.57) h,AUC0-]为(19. 95——1.
76)mg·h·L-1,CL为(27. 83——3. 97)L·h-1, 24 h尿累积排
泄百分率为(61. 34—23.45)%。

T>MIC为4.7—>8 h,占给药间隔
比例为39% ——67%,对青霉素耐药肺炎链球菌株,T>MIC接近30%。

结论：对社区获得性呼吸道感染所常见敏感致病菌,阿莫西林钠625 mg,每日2次,有较好疗效。

参考文献：《阿莫西林/克拉维酸钾片在健康人体的药代动力学与药效学》
1001-6821(2006)01-0040-04
（二）治疗急性细菌性感染临床疗效：
广谱半合成青霉素阿莫西林(经氨节青霉素,moxalin)抗菌谱广，抗菌作用强，在临床广泛应用于呼吸、泌尿、胆道等系统
感染,对于敏感菌所致败血症、脑膜炎、皮肤软组织感染及伤寒也
有较好疗效,但其对产酶耐药菌引起感染疗效不佳。

舒巴坦
(sulbactam,SBT)为青霉烷矾类口一内酸胺酶抑制剂,能抑制临床
上常见的质粒或染色体介导的日一内酸胺酶L”。

开发并应用日一
内酸胺酶抑制剂与日一内酸胺类抗生素的复合制剂,可以有效解
决细菌对日一内酸胺类抗生素的耐药问题。

为了评价IV类新药注
射用阿莫西林钠/舒巴坦钠的临床疗效和安全性,用阿莫西林/克
拉维酸钾为对照药,进行多中性随机对照的临床研究,现总结如下。

方法：用多中心随机对照的方法,比较了国产阿莫西林钠/舒巴坦钠轻度感染,每次1.59,每12hl次,中、重度感染每次309,
每12h或8hl次,与阿莫西林/克拉维酸轻度感染每次1.29,每
12hl次;中、重度感染2.49,每12h或8hl次,治疗急性细菌性感
染的临床疗效和安全性。

结果试验组的痊愈率和有效率分别为
80.88%和95.58%,细菌清除率为96.42%;对照组的痊愈率和有效
率分别为75.36%和94.20%,细菌清除率为95.24%,两组差异无统
计学意义。

试验中末发现应用阿莫西林钠/舒巴坦钠的严重药物不
良反应。

临床疗效比较：随机对照临床试验结果表明,试验组与对照组病例分别为68例和69例。

包括呼吸系感染90例,泌尿系感染47
例。

试验组治疗轻度感染12例,中度感染43例,重度感染11例。

对照组治疗轻度感染12例,中度感染46例,重度感染9例。

试验
组与对照组对轻、中、重度感染平均疗程分别8.25步280,9.67
于3.08;8·74十2.17,9.65士2.39;1027土1.85,11.89上2.37。

呼吸系感染治疗试验组平均疗程(9.12天)比对照组(10.27天)短,
尤以重度呼吸系感染差异显著,泌尿系感染治疗两组平均疗程无
显著差异
结论：国产阿莫西林钠/舒巴坦钠对急性细菌性感染的临床疗效好,且药物不良反应少。

参考文献：《阿莫西林钠/舒巴坦钠治疗急性细菌性感染疾病的多中心
临床研究》1001一6821(2003)05一0323一07
七、药物的不良反应
超剂量使用注射用阿莫西林钠可能会增加患者肾损害发生风险。

注射用阿莫西林钠适用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致各种感染中病情
较重需要住院治疗或不能口服的患者。

国家药品不良反应监测中心病例报
告数据库数据显示，注射用阿莫西林钠严重病例报告中肾损害问题比较突
出，而肾损害的病例报告中，90%以上的病例属于超剂量用药。

2004年1月1日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心病
例报告数据库共收到注射用阿莫西林钠的不良反应报告3349例，涉及不
良反应表现4156例次，不良反应/事件主要表现为：皮肤及附件损害、消
化系统损害、全身性损害、呼吸系统损害、神经系统损害、泌尿系统损害
等；其中严重病例169例，占所有报告的5.04%，表现为泌尿系统损害的
有54例，占所有严重病例的31.95%，主要表现为：血尿、急性肾衰竭、肾功能异常、间质性肾炎等
注射用阿莫西林钠严重病例不良反应/事件累及系统前三位的分别是：全身性损害，主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热等；泌尿系统损
害，主要表现为血尿、急性肾衰竭、肾功能异常、间质性肾炎等；呼吸系
统损害，主要表现为呼吸困难、胸闷、憋气、哮喘等。

注射用阿莫西林钠肾损害的特点：
1、多为速发型反应，严重程度具有剂量相关性，剂量越大，严重程
度越高，但经及时停药救治预后较好。

2、以50岁以上老人和10岁以下儿童多见。

3、在正常剂量和超剂量使用下均有发生肾损害的可能性，超剂量用
药引起的肾损害起病时间短、恢复慢，更为严重。

相关建议：建议医务人员严格按照药品说明书规定的用法用量给药，用药过程应该加强肾功能监测，避免单次剂量过大、浓度过高、滴速过快
或长时间使用；对肾功能障碍患者、老年患者应注意调整用药剂量，对于
未成年患者应按体重给药，并应告知监护人风险，加强随访和监测。

建议药品生产企业应对说明书相关内容进行修订，完善风险提示信息；
加大药品不良反应监测力度，加强临床合理用药的宣传，确保产品的安全
性信息及时传达给患者和医生；制定并实施有效的风险管理计划，保证用
药安全。

八、药物的检测、鉴定与含量测定
（一）检测
取本品适量，加水溶解并制成每1ml中含0.1g的溶液，依法测定(附录ⅥH)，pH值应为8.0～10.0。

溶液的澄清度与颜色取
本品5份，各0.6g,分别加水5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显
浑浊，与1号浊度标准液(附录ⅨB)比较，均不得更浓；如显色，
与黄色或黄绿色7号标准比色液(附录ⅨA)比较，均不得更深。

有关物质取本品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中含
0.55mg的供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中含
50μg的对照溶液。

照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对
照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高
约为满量程的10％；再取上述两种溶液各20μl分别进样，记录
色谱图至主峰保留时间的2倍，供试品溶液如显杂质峰，各杂质
峰面积之和，不得大于对照溶液主峰的峰面积。

水分取本品，照
水分测定法(附录ⅧM第一法A)测定，含水分不得过4.0％。

热
原取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含25mg的溶液，依法
检查(附录ⅪD)，剂量按家兔体重每1kg注射1ml，应符合规定。

无菌取本品，分别加入100ml 0.9%无菌氯化钠溶液中，使溶解，
用薄膜过滤法处理后，依法检查(附录ⅪH)，应符合规定。

（二）鉴定
(1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与
阿莫西林对照品主峰的保留时间一致。

(2)本品显钠盐的火焰反应
（三）含量测定
照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅为填充剂；水－甲醇（75:25）为流动相；
检测波长为254nm。

理论板数按阿莫西林峰计算应不低于1500，阿莫
西林峰和其他杂质峰的分离度应符合规定。

测定法取本品适量，精
密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.2mg的溶液，取20μl
注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿莫西林对照品适量，同法测定。

按外标法以峰面积计算出供试品中C
16H
18
N
3
NaO
5
S的含量。

测定方法的比较与改进：通过对《中国药典》版和《英国药典》中阿莫西林钠的高效液相测定方法进行了对比研究。

发现：用色谱柱:天和色谱液相填充柱Cl。

(250~x4.6mm10um);流动相:水一甲醇(75:25),ph 5.0磷酸缓冲液一乙睛(96:4);检测波长:254nmm。

在0.1一0.5mg·ml-1范围内峰面积与浓度呈良好的线性关系,r=0.9996,
以ph 5.0的磷酸缓冲液为溶剂。

本方法在阿莫西林含量测定过程中
具有良好的稳定性及重现性。

九、药物的市场分析：
以国内外阿莫西林钠总体市场发展现状为背景, 结合当前我国阿莫西林钠产业及其上、下游相关产业政策,对中国阿莫西林钠行业总体市场特点、阿莫西林钠市场结构，阿莫西林钠产业链发展现状, 以及国内市场对阿莫西林钠产品的供需情况做
以较系统分析，同时，分析了中国阿莫西林钠市场的区域规划，包括阿莫西林钠产
业的区域分布，各区域发展格局、区域产业重点和规划导向以及未来区域产业发展
趋势。

（一）全球产业市场规模分析
2007-2012年全球阿莫西林钠行业市场规模增长速度分析（单位：美元）
（二）中国阿莫西林钠产业发展现状
产业规模与增长：2007-2012年我国阿莫西林钠行业工业总产值增长速度分析(单位：千元)
产业盈利水平：2007-2012年行业利润总额分析（单位：千元）
区域市场结构：2012年中国阿莫西林钠行业产业分布分析
增长速度：2007-2012年我国阿莫西林钠行业市场增长速度分析(单位：千元)
可以看到，阿莫西林钠从不良反应、市场竞争和耐药性等几个方面来讲，其市场的火爆与走红正在一步步展现，具有很有潜力的市场发展。

未来的竞争也将是新产品的竞争，即新技术工艺的竞争，因此必须引起国内有关企业的高度重视。

十、结论。