非酒精性脂肪性肝病与原发性肝癌

非酒精性脂肪性肝病与原发性肝癌

国际肝病网2014-06-20

首都医科大学附属北京天坛医院消化内科杨硕徐有青

是全球范围内仅次于肺癌及胃癌的第三大致死性癌症，且发病率仍在不断攀升，其中一个重要的原因在于的发病率逐渐增加。NAFLD作为导致原发性肝癌发生的病因之一，其发病机制、危险因素及影像学特征性表现正处于不断研究中，本文主要对以上三方面作一综述。

概述

原发性肝癌包括肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及胆管细胞癌，其中前者占绝大多数，后者不足5%。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种以肝细胞脂肪变性为主要病理特征，且无过量饮酒史的慢性肝病，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝纤维化、肝硬化和HCC。HCC作为NAFLD进展的终末阶段，其发病主要源于胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），并受肥胖、糖尿病、铁沉积等多种因素影响，而且影像学上有其特征性表现。

发病机制

IR是导致NAFLD的重要原因之一，这一观点目前已基本达成共识。但是，关于IR在NAFLD进展至HCC中的作用仍在不断研究中。Starley等总结发现IR可通过增加肝脏脂肪变及炎症反应、增强肝细胞氧化应激、上调胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor，IGF-1）、激活胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate，IRS-1）等多种途径导致HCC （图1）。

图1.IR导致HCC的机制（引自：Starley等.Hepatology，2010;51:1820-1832.）

IR→肝脏脂肪变及炎症反应→HCC

IR使脂肪细胞游离脂肪酸释放量增加，导致肝脏脂质堆积，促进肝脏脂肪变。另一方面，IR通过上调TNF-α、IL-6、瘦素、抵抗素及NF-κB，下调脂联素等途径促进肝脏炎症反应发生。肝脏脂肪变的不断进展及炎症反应的不断刺激导致肝纤维化及肝硬化，从而引起HCC。同时，肝细胞脂肪堆积及炎症反应使活性氧自由基的产生增加，导致肝细胞氧化应激损伤，也可引起HCC，详见下文。

IR→氧化应激→HCC

IR肥胖小鼠模型证实肝细胞脂肪浸润后其线粒体产生的活性氧自由基增加。氧化应激主要通过增加肝脏脂肪变及炎症反应、促进肝细胞增生两条途径发挥致癌作用。前一条途径在前文已阐述，故在此主要阐述氧化应激促进肝细胞增生途径。

首先，氧化应激过程中脂质过氧化产物反式-4羟基-2-壬烯醛可导致抑癌基因p53突变，而p53基因突变与50%以上的癌症发生有关，HCC是其中之一。其次，氧化应激可以降低核呼吸因子-1（Nrf-1）的表达，而Nrf-1是参与抗氧化酶基因表达的重要转录因子，Nrf-1低表达引起抗氧化酶表达不足，最终导致肝细胞氧化损伤。动物模型同样发现缺少nrf1基因的肝细胞对氧化应激的敏感性增高。第三，近年来研究发现c-jun氨基末端激酶1（JNK-1）的激活与HCC的发生密切相关。游离脂肪酸、TNF-α及氧化应激均可激活JNK-1。50%以上的HCC标本存在JNK-1的过度激活，而JNK-1的持续过度激活可导致多种肝细胞增殖相关基因的异常增加，同时，JNK-1的激活可以使IRS-1磷酸化，从而激活IRS-1，加重胰岛素抵抗。

IR→IGF-1上调及IRS-1激活→HCC

IR导致高胰岛素血症，后者诱发IGF-1表达上调，IGF-1可通过刺激肝细胞增殖并抑制肝细胞凋亡诱发HCC。同时，高胰岛素血症也可以激活IRS-1，研究证实HCC患者中IRS-1呈明显激活状态。激活状态的IRS-1主要参与细胞因子信号通路，其中肥胖患者发生IR的信号通路被认为是其参与的重要通路之一。可见，由IR到IRS-1激活再到IR，形成了恶性循环，周而复始地促进HCC的发生。

危险因素

现存证据显示年龄、晚期肝纤维化、肝硬化、肥胖、糖尿病及铁沉积等均为导致HCC 的重要危险因素，其中肥胖、糖尿病及铁沉积与NAFLD相关HCC的发生密切相关。

肥胖

目前，肥胖已经被确定为HCC的重要危险因素。其不仅可以通过增加氧自由基及氮自由基、促进肝细胞增殖、刺激NAFLD逐渐向肝纤维化及肝硬化进展三条途径增加HCC的发生风险，而且多项研究显示其可以增加HCC患者的死亡风险，但具体机制尚不清楚。

欧洲、美国及亚洲的一项包含11个队列研究的荟萃分析显示：超重可增加HCC的发生风险（RR：1.07，95%CI：1.01~1.15），肥胖患者HCC的发生风险更高（RR：1.85，95%CI：1.44~2.37）。超重及肥胖患者HCC发生率较正常人分别提高17%和89%。而超重及肥胖患者HCC发生率在性别上无明显差别，男性与女性分别为28%及27%。但是肥胖患者肝癌死亡相对危险度在男性及女性之间却存在显著差异，一项由美国癌症协会承办的旨在研究人体质量与肝癌死亡率之间关系的前瞻性研究发现：与BMI正常的肝癌患者相比，BMI>35 kg/m2的HCC患者的死亡相对危险度在男性升高4.52倍，而在女性升高1.68倍，可见男性肥胖HCC患者死亡风险明显高于女性。

糖尿病

糖尿病发生的一个主要原因是IR，同时IR也是导致NAFLD的重要原因，可见，糖尿病与NAFLD存在共同的发病基础。此外，IR可通过多条途径促进NAFLD进展为HCC，如上文发病机制中所述。故糖尿病无可置疑地成为NAFLD相关HCC发生的重要危险因素之一。

一项来自丹麦、瑞典及希腊的大样本人群研究发现：糖尿病可使HCC的发生风险增加1.86~4倍。另一项对173 643例糖尿病患者和650 620例非糖尿病患者随访10~15年的大型纵向研究显示：糖尿病组HCC发生率是非糖尿病组的2倍，并且证明糖尿病为HCC的独立危险因素。

糖尿病所致的HCC发生风险的升高可通过服用他汀类药物缓解。一项涵盖1303例糖尿病患者及5212例健康对照者的病例对照研究显示：服用他汀类药物可使糖尿病患者发生HCC风险下降25%~40%。据目前研究，其具体机制可能源于他汀类药物的抗炎作用，另一方面，有研究发现他汀类药物可能通过减少JNK表达以降低HCC的发生风险。进一步研究他汀类药物与JNK之间的关系可能有助于NAFLD相关HCC的治疗。

铁沉积

铁沉积被视为酒精性肝病、NAFLD、慢性丙型肝炎及终末肝病的重要征象。临床研究显示肝脏铁超载是血色病、酒精性肝病、肝移植术后进展为HCC的危险因素。肝脏铁沉积导致NASH的发生率增加，并加速NAFLD向HCC进展。最近，Sorrentino等进行了一项回顾性研究，显示铁沉积是NASH相关肝硬化患者发展为HCC的危险因素。51例NASH-肝硬化相关HCC患者和102例年龄、性别相匹配的NASH-肝硬化非HCC患者被纳入此项研究，除外血色病、酒精性肝病、病毒性肝炎及其他慢性肝病病因。研究者经多因素分析发现，HCC患者肝脏铁沉积与对照组相比明显增加。

影像学特点