选择性COX_2抑制剂的心血管安全性评价

・综述与述评・

环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）特异性抑制剂是指能抑制ＣＯＸ－２，而对ＣＯＸ－１不影响或影响很小的一类新型解热镇痛抗炎药［１］。能减轻传统的非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）在消化道系统的不良反应，又保留了传统ＮＳＡＩＤｓ的抗炎、镇痛作用，上市以来受到很好的评价。现在在临床应用的ＣＯＸ－２特异性抑制剂主要有塞来昔布（ｃｅｌｅ－ｃｏｘｉｂ，商品名西乐葆，辉瑞制药）、罗非昔布（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，ｖｉｏｘｘ，商品名万络，默克制药），其外还有辉瑞制药公司的伐地昔布（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ，Ｂｅｘｔｒａ），以及诺华制药的鲁米昔布（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ，Ｐｒｅｘｉｇｅ），据报道默克制药还将推出新的ＣＯＸ－２特异性抑制剂Ａｒｃｏｘｉａ。

基于２０００年６月开始的一项为期３年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的ＡＰＰＲＯＶｅ研究（ＶＩＯＸＸ预防腺瘤性息肉研究）［２］的结果，默克公司决定在全球范围内自愿撤回药品万络，停止上市。ＡＰＰＲＯＶｅ研究原来的目的在于评估曾患结肠直肠腺瘤的病人服用罗非昔布２５ｍｇ预防结肠直肠息肉再次复发的疗效，有２６００名病人参加，自治疗１８个月后开始，与安慰剂相比，服用罗非昔布的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加，并且持续存在，显示罗非昔布在临床应用上存在严重的潜在隐患。由此，很多专家、学者和患者对整类ＣＯＸ－２特异性抑制剂临床应用的安全性表示出很大的担心和质疑。如何评价这类药物临床使用的安全性，如何指导临床用药，从而保证人们用药安全有效已经是目前ＣＯＸ－２特异性抑制剂药物所面临的巨大挑战。

为了客观评价ＣＯＸ－２特异性抑制剂的临床应用的安全性，笔者查询了国内外相关的文献资料，对这一类药物的安全性问题进行回顾性的研究，现总结如下。１ＣＯＸ－２特异性抑制剂心血管安全性回顾性研究１．１罗非昔布

最初引起医药界对罗非昔布心血管安全性注意的是２０００年公布的一项ＶＩＧＯＲ（ＶＩＯＸＸＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｒｅｓｅａｒｃｈｅｒ，万络胃肠道安全性研究）［３］：结果

选择性ＣＯＸ－２抑制剂的心血管安全性评价

鲍仕慧１，周望者２（１．浙江省温州医学院附属第二医院、育英儿童医院，浙江温州３２５０２７；２．浙江省永嘉中医院，浙江永嘉３２５１０２）

［摘要］目的：研究以罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、鲁米昔布为代表的选择性ＣＯＸ－２抑制剂在临床应用的安全性。方法：查询国内外相关文献资料并结合临床实践进行回顾性研究。结果：罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、鲁米昔布等都有增加心血管不良事件的危险，同时罗非昔布的心血管风险要高于塞来昔布。结论：心血管危险是ＣＯＸ－２抑制剂的“类效应”，所以在临床应用这类药物时，应当加强合理的监管措施；仍需对ＣＯＸ－２抑制剂在心血管系统的安全性进行深入研究。

［关键词］ＣＯＸ－２抑制剂；心血管；安全性；罗非昔布；塞来昔布；伐地昔布

［中图分类号］Ｒ９７２；Ｒ５４１［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７２－１０８Ｘ（２００５）０５－０００６－０３

Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ＢＡＯＳｈｉ－ｈｕｉ１；ＺＨＯＵＷａｎｇ－ｚｈｅ２（１．ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌａｎｄＹｕｙｉｎｇＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｅｎｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＺｈｅｊｉａｎｇＷｅｎｚｈｏｕ３２５０２７，Ｃｈｉｎａ；２．ＹｏｎｇｊｉａＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＨｏｓｐｉｔａｌ，ＺｈｅｊｉａｎＹｏｎｇｊｉａ３２５１０２，Ｃｈｉｎａ）

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓａｆｅｔｙｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｈｉｃｈｍａｉｎｌｙｉｎｃｌｕｄｅｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂａｎｄｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｗｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｄｆｏｒａｎｄａｎａｌｙｚｅｄｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｒｅ－ｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂａｎｄｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂｃｏｕｌｄｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｃａｒ－ｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｒｏｆｅｃｏｘｉｂｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｃｅｌｅｃｏｘｉｂ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋｉｓｏｆｃｌａｓｓｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎｏｆｔｈｅｍｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｓｈｏｕｌｄｂｅｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｄａｎｄｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓａｆｅｔｙｏｆｔｈｅｓｅｄｒｕｇｓｓｈｏｕｌｄｂｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｆｕｒｔｈｅｒ．

［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ；Ｓａｆｅｔｙ；Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ；Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ；Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ

显示罗非昔布病人３年累计心血管事件发生率为１５／１０００例，而安慰组病人为７．５／１０００例，罗非昔布的心肌梗塞发生率０．４％，而萘普生组只有０．１％，卒中静脉血栓和高血压发病危险也显著提高。

２００４年８月２５日，Ｄａｖｉｄｇｒａｈａｍ在法国波尔多召开的第２０届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上公布了一项ＦＤＡ支持的，涉及１４０万患者的ＮＳＡＩＤｓ用药定群研究：该研究包含了４０４０５例服用塞来昔布和２６７４８例服用罗非昔布的患者。结果表明服用大剂量（＞２５ｍｇ）罗非昔布（万络）的患者心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了３．１５倍，小剂量服用的（＜２５ｍｇ）病人心肌梗塞和心脏猝死发病危险比塞来昔布组高（Ｐ＝０．０４）。

ＡＰＰＲＯＶｅ的研究［２］再次印证了罗非昔布在临床应用上存在一定的潜在隐患，促使默克公司下决心在全球召回罗非昔布，并决定不再上市。

１．２塞来昔布

２００２年，Ｗｈｉｔｅ等的ＣＬＡＳＳ研究（西乐葆治疗关节炎的长期安全性研究）［４］：该研究共纳入７９６８例关节炎患者，随机分成２组，１组（３９８７例）接受塞来昔布４００ｍｇ，ｂｉｄ（为推荐治疗剂量的２￣４倍）治疗，另一组（３９８１例）接受传统ＮＳＡＩＤｓ（布洛芬１９８５例，８００ｍｇ，ｔｉｄ；双氯酚酸１９９６例，７５ｍｇ，ｂｉｄ）治疗。结果显示，与传统ＮＳＡＩＤｓ相比，塞来昔布组心肌梗死发生率为０．２％，而对照组为０．１％；塞来昔布组房颤发生率也高于对照组，在未服阿司匹林的患者中这些差异更为明显。

Ｗｈｅｌｔｏｎ等对５５００多例合并有高血压的骨关节炎或类风湿性关节炎患者，评估抗风湿药物的使用对心肌梗死或卒中发病危险的影响。结果服用罗非昔布的高血压患者发生心肌梗死或卒中的危险可增至未服用ＮＳＡＩＤｓ者的２．４５倍，服用塞来昔布的高血压患者中，心梗或卒中的发病危险未增加。

Ｓｏｌｏｍｏｎ的两项研究［５，６］：一项结果显示，服用罗非昔布的病人患高血压的相对危险是服用塞来昔布者的１．６倍，与服用非特异性ＮＳＡＩＤｓ的病人相应的危险比为１．４。有慢性肾病、肝病或充血性心衰的病人服用罗非昔布后患高血压的危险比服用塞来昔布的大２．１倍。塞来昔布不增加老年患者新发高血压的危险。另一项结果显示，罗非昔布引发急性心梗的危险显著高于塞来昔布、未服用ＮＳＡＩＤｓ者，在１￣３０ｄ和３１￣９０ｄ急性心梗的危险分别比塞来昔布高４０％、３８％。而塞来昔布引起老年患者急性心梗的风险与未使用ＮＳＡＩＤｓ相似。

Ｗｉｄｌａｎｓｋｙ等［７］采用超声方法评价了２９例高血压患者服用塞来昔布与安慰剂在治疗前后对肱动脉血管扩张功能的影响。在服用塞来昔布首剂量３ｈ后，肱动脉血流介导的扩张即得到改善（Ｐ＝０．００５），安慰剂则无显著影响。结果提示，短期和长期应用塞来昔布有可能逆转高血压患者内皮功能紊乱。

１．３伐地昔布的安全性

从ＦＤＡ网站上获知，２００５年４月，ＦＤＡ基于以下３个方面要求辉瑞公司自愿从市场上撤回伐地昔布，辉瑞公司已经同意暂停伐地昔布的销售。这３个方面是：①缺乏足够的长期使用Ｂｅｘｔｒａ的心血管安全数据，同时在短期冠状动脉旁路手术（ＣＡＢＧ）临床试验中发现Ｂｅｘｔｒａ有增加心血管不良事件的风险（ＦＤＡ认为与该药品的长期使用有关）；②收到使用Ｂｅｘｔｒａ发生严重、潜在致命的皮肤反应的病例报告（有患者死亡），发生在个例病人身上的这些风险是无法预知的，不论患者是短期还是长期用药、是否有磺胺过敏史，此反应均可发生；③不能证明Ｂｅｘｔｒａ比其他非甾体抗炎药更具优势。

１．４鲁米昔布的安全性

鲁米昔布在英国已获批准，但ＦＤＡ拒绝了诺华制药公司的申请，要求该公司提供更有效的资料。一项关节炎治疗和胃肠道事件研究（ＴＡＲＧＥＴ研究）［８］对鲁米昔布与布洛芬或萘普生进行了比较。结果鲁米昔布组病人的严重胃肠道事件发生率显著较低，但只限于不服用阿司匹林的病人。鲁米昔布组病人的心血管事件发生率有所增高，分别为０．２６／（１００病人・年）和０．１８／（１００病人・年），危险率比为１．４７，但是该研究的把握度较低，差异无显著性。

２ＣＯＸ－２特异性抑制剂心血管安全性的综合评价２００４年１０月１４日在北京召开的ＣＯＸ－２特异性抑制剂心血管论坛上，专家认为，罗非昔布表现出较明显心血管系统的危险性，发生率较高；塞来昔布也可能会增加心血管危险，但比罗非昔布的心血管毒性风险要低。同时指出除了像罗非昔布这样有确凿证据的药物外，其他的昔布类药物仍可以使用，但应注意加强对药物的研究和观察。

２００５年２月１６￣１８日，美国ＦＤＡ关节炎药物专