药理学g03-4第四讲 组胺H1受体拮抗剂

Cl N N
NH Cl(CH2)2OCH2CN K2CO3
Cl N
N
O
O Cl 1.KOH 2.HCl N 2HCl N O OH
• 作用特点 • ..选择性作用于H1受体
– –作用强持久
• ..非镇静性抗组胺药
– –不易透过血脑屏障 – –进入中枢的量极少
• • • • •
..对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小 临床作用 ..抗过敏药 ..吸收很快和很好 ..绝大部分以原形经肾消除
(二)氨基醚类H1受体拮抗剂
Ar' R' N Ar O R • 用Ar（Ar‘）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部 分就成为氨基醚类。 • 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用 和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但 胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治 疗失眠。
合成
Cl 1.NaNO2,HCl 2.Cu2Cl2,HCl N
N N
CHCOOH CHCOOH
O OH OH
C6H5CH3,CH3CH2CH3
代谢
..吸收迅速而完全 ..排泄缓慢
– –作用持久
..极性代谢物
– – – – –N-去一甲基 –N-去二甲基 –N-氧化物 –及未知的
来自百度文库用
..作用较强，用量少，副作用小
Ar Ar' N N
抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等 程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能 紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。
（一）乙二胺类 第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)。 对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂， 例如曲吡那敏（Tripelenamine）等， 将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环 合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用， 这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等， 作用强而持久，且无镇静作用。 将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉 (Antazoline)。
– –荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它
..可抑制下丘脑饱觉中枢
– –有刺激食欲的作用 –..服用一定时间后可见体重增加
相关药物
..吩噻嗪类
相关药物
..酮替芬，阿扎他定，氯雷他定
2．富马酸酮替芬（Ketotifen Fumarate） 化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚 哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-a]噻 吩-10-酮反丁烯二酸盐 酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏 介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和 治疗。
氯雷他定
t-BuOH N CN H2SO4 N O NHBu-t 2) Cl
Loratadine
Cl N O NHBu-t POCl3 Cl
1) n-BuLi/NaBr, THF
Cl Cl N CN 1) ClMg 2) HCl N N N N O PPA N
Cl
ClCOOC2H5 PPA, P2O5 Cl N O O N COOC2H5 N Zn, TiCl4 N O O Cl
盐酸赛庚啶 ..Cyproheptadine Hydrochloride
化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物 ..三环类抗组胺药 – –将两个芳环的邻位相互连结 – –成三环类H1受体拮抗剂
盐酸赛庚啶
作用 ..较强的H1受体拮抗作用 ..并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 用途 ..适用于过敏性疾病
5 哌嗪类 H1受体拮抗剂
用Ar（Ar‘）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-， 并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪 类抗组胺药。 Ar'
Ar N N R
此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又 各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作 用；还有的具有钙离子通道阻断作用。
盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride
第四节
组胺H1受体拮抗剂
Histamine H1 Receptor Antagonists
• 3-75、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良 反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何 克服这一缺点？97,108 • 3-76、经典H1受体拮抗剂的几种结构类型 具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨 基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构 变化。
R' Ar Ar'
• 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比， 丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡 现象较轻。 • 第二代，不饱和类似物
N
R
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺
丁烯二酸盐，又名扑尔敏。
S-构型的活性强，急性毒性小。
丙烯类似药物
..E型体的活性〉〉Z型体
四）三环类H1受体拮抗剂
将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结， 即构成三环类H1受体拮抗剂。
Y X N R R'
X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定
白加黑
• 【主要成份】(美息伪麻片) 每片含 日用片 夜用片 对乙酰氨基酚 325mg 325mg 盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg， 氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg 盐酸苯海拉明 0.25mg • 【包装】 铝塑，每盒1板，每板含日用片10片，夜用片5片 • 【生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司 • 白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服 黑片睡得香！
组胺的结构
4（5）-（2-氨乙基）咪唑
..N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα
NH2 COOH HN N
NH2
组胺酸脱羧酶
HN
N
Histidine
Histamine
• H1受体 • 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 • 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应 • H2受体 • 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 • 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡 • H3受体 • 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制
一、H1受体拮抗剂
按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚 类、丙胺类、三环类和哌啶类等。
N N 乙二胺类，哌嗪类
亲脂性芳环部分
O
NH2
N
氨基醚类
HN
N
C
N
丙胺类、哌啶类、三环类
主要学习药物
..马来酸氯苯那敏 ..盐酸西替利嗪 丙胺类 哌嗪类
（一）乙二胺类H1受体拮抗剂
具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位 取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶 基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。
旧息斯敏®牌阿司咪唑片（诱发心率失常， 非镇静性） 新息斯敏®牌氯雷他定片（无心脏毒性，非 镇静性）
西安杨森如何应对息斯敏危机
咪唑斯汀
F
Mizolastine
N N
N
N HN
N
O
2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮 ..由Janssen公司开发
– –适用于小儿
..用于过敏性疾病
– –鼻炎，皮肤粘膜的过敏 – –荨麻疹，血管舒张性鼻炎 –枯草热 – –接触性皮炎 – –药物和食物引起的过敏性疾病
副作用
–..嗜睡..口渴..多尿..等
第二代丙胺类H1受体拮抗剂， 不饱和类似物
N H N COOH
阿伐斯汀 Acrivastine
烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入 中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺 式）体。
结构特点
..一个芳环、三个含氮杂环
– –以碳-氮键的方式连接
..两个胍基掺入在杂环中 ..氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环 中
– –只具有很弱的碱性
..整体分子相对稳定
作用
..对H1受体有高度特异性和选择性
– –起效快、强效和长效
..有效抑制其它炎性介质的释放
– –抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细 胞和中性粒细胞浸润 – –对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、 持久和剂量依赖的抗炎作用
• 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的 活性通常高于R构型体。
• 第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。
盐酸苯海拉明 (Diphenhydramine Hydrochloride)
化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙 胺盐酸盐 用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗. 为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉 明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海 明Dimenhydriate, 乘晕宁)是常用的抗晕动 病药物。
O Cl N N O OH
.2HCl
2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基] 乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏 障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇 静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药 物之一。
来源
..安定药羟嗪的主要代谢产物
– –氧化
盐酸西替利嗪 合成
– –急性毒性也较小
..R-构型（左旋）为消旋体的1/90 ..扑尔敏为消旋
马来酸氯苯那敏
Cl N Cl2,Na2CO3 CCl4 Cl BrCH2CH(OEt)2 NaNH2,C6H5CH3 N O Cl N N . O O HCOOH,DMF H2O N C6H5NH2,HCl N Cl H2N
O
O
开瑞坦(氯雷他定片)
• • • • 厂家：上海先灵葆雅制药有限公司美国 1988年，开瑞坦首先在比利时上市 1993年6月，开瑞坦在中国上市。 由于开瑞坦很高的安全性，成为了非处方药 (OTC)，而且也是美国飞行员可以使用的抗过 敏药。 • 2001年，开瑞坦攀升32亿美元的销售峰值。 • 2006年至今，开瑞坦成为欧美市场上非镇静类 抗过敏OTC的主力，也是中国市场抗过敏第一 品牌。
临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏， 荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮 炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用 有嗜睡、口渴、多尿等。
• 例五、马来酸氯苯那敏 • 一）、药名提示： CHCOOH • 1、“马来酸”即含 ‖ CHCOOH • 2、“氯苯”提示含氯苯结构； • 3、“那敏”（namin）为含胺结构的意思。 • 二）、结构分析： • 1、含手性碳：具光学异构，通常使用消旋体。 • 2、具叔胺：生物碱颜色、沉淀反应，与枸橼酸 醋酐试剂在水浴上加热，即产生红紫色；与苦味 酸试液在水浴上加热，产生黄色沉淀； • 3、具吡啶环：开环试剂溴化氢可使其开环； • 4、含马来酸：具双键，可使高锰酸钾溶液退色。
第二代氨基醚类H1受体拮抗剂
氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周 H1受体有较高的选择性，属于第二代抗 组胺药。
Cl O N
O N
Cl
氯马斯汀 Clemastine
司他斯汀 Setastine
（三）丙胺类
• 乙二胺类中的ArCH2（Ar‘）N-被Ar（Ar’）CH-置换，或 将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。
Cl
氯雷他定 Loratadine
N
N
• 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b] 吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 • 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和 中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺 药。 • 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基 甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致 其中枢镇静作用的降低。
泰诺感冒片 （酚麻美敏片）
【制剂规格】每片含对乙酰氨基酚0.325g、 伪麻黄碱0.03g.右美沙芬0.015g. 扑尔敏(马来酸氯苯那敏) 0.002g。 【适 应 证】普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过 敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕、 喷嚏、轻微疼痛、头痛发热。
光学活性
..S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍
结构特点
..哌嗪类抗组胺药
– –一氮原子上带二苯甲基
• ..有时苯环对位有氯取代
– –另一氮原子上取代基的变换较多
..去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪 ..美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特
（6）、哌啶类 新型抗组胺药 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外
–例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑 (Astemizole)息斯敏抗组胺作用强，选择性阻断 H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于 过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。