肾素-血管紧张素-醛固酮系统
第二十章影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药和利尿药
O
R1 侧链的键合位点 HN
O O
H2N ACE
琥珀酸衍生物抑制ACE的作用模型
双电荷酶抑制剂，对ACE有特异 性抑制作用，但作用很弱
发现
• 合成系列衍生物，研究构效关系 • 高抑制活性的化合物都具有模拟C末端的二肽结构 • D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍
O HO
HO
H
O
N
O
9
引入巯基的作用
第二十章 影响肾素-血管紧张素-醛 固酮系统的药和利尿药
第一节 影响RAAS系统的药物
一、肾素－血管紧张素－醛固酮系统 Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS
影响RAAS系统的抗高血压药
• 血管紧张素转化酶抑制剂——普利 （Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI, -Pril)
碳酸酐酶抑制剂 Na+-Cl-协转运抑制剂 Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂 阻断肾小管上皮Na+通道药物 盐皮质激素受体阻断剂
各类利尿药作用位点和作用机制
分类
作用位点
作用机制
碳酸酐酶抑制剂
近曲小管
抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸 氢钠的重吸收
Na+-Cl-协转运抑制剂
远曲小管前段和髓 袢升支粗段皮质 部
2. 双羧基的ACEI
CH3 O CH2CH2CH NH CH C N
COOC2H5
依那普利 COOH Enalapril
H2N(CH2)3CH2 O CH2CH2CH NH CH C N
COOH
赖诺普利 COOH Lisinopril
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在骨质疏松症发生发展中的研究进展
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在骨质疏松症发生发展中的研究
进展
刘子歌;陈德胜
【期刊名称】《国际老年医学杂志》
【年(卷),期】2024(45)1
【摘要】肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是通过肾素影响醛固酮分泌的调节系统。
RAAS是一种激素级联反应,在动脉压、体液和电解质的动态平衡控制中起关键调节作用,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是RAAS的主要调节效应物质。
此外,骨骼组织中的局部RAAS组成成分的激活在骨质疏松症(OP)中也发挥重要作用。
本文综述RAAS对骨代谢过程的影响以及在OP发生发展中的作用机制。
【总页数】4页(P96-99)
【作者】刘子歌;陈德胜
【作者单位】广西医科大学临床医学院;宁夏回族自治区人民医院骨科
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因与高血压患者发生心血管事件相关性研究进展
2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因多态性与血管紧张素受体阻滞剂降压疗效相关性的研究进展
3.骨质疏松症的肾素-血管紧张素系统发生机制及治疗靶点研究进展
4.血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂对慢性心力衰竭肾素-血管紧
张素-醛固酮系统活性的临床干预研究进展5.肾素血管紧张素系统在呼吸系统疾病发生和发展中的研究进展
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肾素-血管紧张素-醛固酮系统
生理学
盐的平衡说
第八章尿的生成和排出
肾素-血管紧张素-醛固酮系统
肾素（renin ） 血管紧张素原 （angiotensinogen ） 血管紧张素Ⅰ
angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ
血管紧张素Ⅱ
angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ
血管紧张素Ⅲ
angiotensin Ⅲ，Ang Ⅲ 血管紧张素转换酶 （angiotensin-converting
enzyme ，ACE ） 肝脏合成和分泌 肾脏球旁细胞合成分泌
肺循环血管内皮表面
肾上腺皮质球状带
醛固酮
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)
1. 肾素分泌的调节
循环血量↓动脉血压↓牵张感受器兴奋致密斑感受器激活交感神经兴奋
{}球旁细胞
肾素
2. 血管紧张素Ⅱ对尿生成的调节
AngⅡ肾上腺皮质
球状带醛固酮
尿量减少近端小管Na+重吸收↑
神经垂体释放抗利尿激素↑
远曲小管和集合
管对Na+重吸收↑
3.醛固酮对尿生成的调节
（1）作用：
促进远曲小管和集合管主细胞对Na+、水的重吸收及K+的分泌。
（2）醛固酮分泌的调节：
肾素-血管紧张素-醛固酮系统
血K+浓度升高和血Na+ 浓度降低
（3）主要作用：
保钠保水排钾，增加细胞外液容量，尿量减少。
小结
肾素↑
循环血量↓
动脉血压↓ RAAS↑
肾小管重吸收Na +↑ 循环血量↑
动脉血压↑
生理学在线课程。
肾素血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统[1]（renin-angiotensinsystem, RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem, RAAS）是人体内重要的体液调剂系统。
RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，一起参与对靶器官的调剂。
在正常情形下，它对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、电解质和体液平稳的维持，和血压的调剂均有重要作用。
1肾素血管紧张素系统重要成份。
血管紧张素原经肾素途径生成AngⅠ，后者又经一系列不同酶的水解，生成许多不同肽段，组成血管紧张素家族，其成员包括：AngⅠ（ 1-10 ）、 AngⅡ（ 1-8 ）、 Ang Ⅲ（ 2-8 ）、 AngⅣ（ 3-8 ）、 Ang 1-9 、 Ang 1-7 、 Ang 2-7 、 Ang 3-7 等。
2.心室肌细胞动作电位产生及离子学说基础。
心室肌细胞动作电位产生机制：（1）0期：再生性钠电流快钠通道电压依托性（2）1期：Ito ，一过性外向K＋流（3）2期：决定平台期的离子电流主若是内向的L型钙电流和外向的延迟整流钾流。
另外，参与平台期的离子流还有一过性外向电流Ito和慢失活钠电流。
平台期持续时刻较长的重要缘故，是Ik1通道的内向整流特性阻碍了平台期内K＋的外流。
Ca2+内流 Ica-L 慢通道－40mv 选择性不如Na+K+外流3.血管紧张素2及受体的生理功能。
•在众多的血管紧张素家族成员中， AngⅡ的作用最为重要。
AngⅡ要紧通过 AT 1 受体发挥其心血管作用，如血管收缩、加压效应、心动过速、中枢升压、增进醛固酮和儿茶酚胺分泌和刺激血管滑腻肌细胞增殖和水钠潴留，从而调剂血管张力并维持血容量。
•AT2受体具有拮抗 AT1 受体的功能，起着舒张血管，降低血压，调剂水盐代谢，抑制细胞增殖，增进细胞分化、凋亡等作用。
•在循环系统中，AngⅡ通过与相应的AngⅡ受体结合产生生理学效应：①AngⅡ可直接使全身微动脉收缩，血压升高，也可使静脉收缩，回心血量增多。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统研究进展
的影 响 。此 外 ， 选择性 Ａ Ｔ ： 受体激动剂 Ｃ ２ １是 通 过一 氧化 氮 （ Ｎ Ｏ） 与 环磷 酸 鸟苷 （ ｃ Ｇ ＭＰ ） 途 径 介 导 钠
段 包含 操纵 区ຫໍສະໝຸດ （ １ ０～１ ９个 多肽 组 成 ） ， 这 个 区域 被
认 为是 与 Ｐ Ｒ Ｒ结合 区域 且 肾素原 在 此催 化 激 活 。肽 类 拮抗 剂 Ｈ Ｒ Ｐ ｓ 可模 拟 操纵 区域 的 肾素 原 ， 竞争 性 地
在过 去 的几十 年 中 ， 人们 对 肾素 一血管 紧张 素 一
由Ｐ Ｒ Ｒ直接 激 活 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 １ ／ ２ （ Ｅ Ｒ Ｋ １ ／
醛 固酮 系 统 （ Ｒ Ａ Ａ Ｓ ） 复杂性 的认识 已经有所 更新。 目前 ， Ｒ Ａ Ａ Ｓ阻 滞 剂 经 常 用 于 治 疗 肾 脏 及 心 血 管 疾 病 ，而 Ｒ Ａ Ａ Ｓ激动 剂常 用于 某些 疾 病 的模 型研 究 。 但 这些 药物 发挥 对机体 有利 或有 害 的作用机 制 时 ， 并
抗炎 作 用 。Ｃ ２ １ 减 少 了 肾间 隙 中肿 瘤坏 死 因子 、 Ｉ Ｌ一
６ 、 Ｔ Ｇ Ｆ—Ｂ １水 平 ， 并 且 以一 种 独 立 于血 压 的途 径 激 活 Ｎ Ｏ ／ ｃ Ｇ ＭＰ级联 。基 于 Ａ Ｔ ’ 受体 基 因敲 除 动 物 ， Ａ Ｔ ， 受体介导的钠尿排泄作用， Ｃ ２ １介 导 的 Ｎ Ｏ ／ ｃ Ｇ ＭＰ级 联 的激 活 ， Ｃ ２ １介 导 的 血压 降 低是 值 得 期 待
第二十二章肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理肾素-血管ppt课件
3、 醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）
参与心血管系统功能调节的主要因素
神经调节: 交感NS NA,AD
体液调节:
RAAS ET AVP
BK-PGS NO EDRF ANP
肾素－血管紧张素-醛固酮系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS)
AT1-R阻断剂
少数 AT2-R
长期
失活 NOS+
B2-R
胞内钙
PLC(+) IP3
螺内酯 醛固酮 心+ NA
血管+, CA 水钠储留
心血管 增生
细胞凋亡 NO 血管扩张
PLA2
PGI2
血压
血压 ,抗心,血管增生
意义: 1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期
失代偿。 2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢
② 含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂质过氧化作 用，产生抗AS作用，
高血压: 降压的一线药.
▲对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、肾病的高血压首选。
▲轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加 量更有效.
▲重症/顽固性高血压，合用利尿药/β-R阻断剂。 长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受 性，停药不反跳。
1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（ 不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维 蛋白原的作用）。 在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。
2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。 3、但缺乏对心血管保护作用。
ACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良 反应未见增加，有一定使用前景。
心脏局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统的研究进展(全文)
心脏局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统的研究进展（全文）肾素－血管紧张素（angiotensin，Ang）－醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）是一个酶促级联系统。
肾素由肾小球旁细胞分泌，作用于肝脏合成的底物血管紧张素原，形成十肽的AngⅠ。
AngⅠ主要在肺循环中由血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）裂解形成具有收缩血管和促进醛固酮分泌功能的AngⅡ。
参与RAAS代谢的主要脏器包括肾脏、肝脏以及肺脏，但有证据表明其他组织也可能完成RAAS代谢过程中的某些环节，调节全身RAAS水平并发挥生理功能。
目前有充足证据表明，RAAS成分在心血管组织中表达并发挥作用[1,2,3,4]。
但是，心脏不同部位的内分泌功能是否存在差异，目前仍需进一步研究。
心房在内分泌功能方面具有生理学基础，心房组织很有可能在心脏局部RAAS的调节中起重要作用。
1．脏器/组织局部RAAS的发现：RAAS的最终活性产物AngⅡ具有升高血压，抑制球旁细胞活性以及拮抗醛固酮的水钠潴留作用。
这些作用又能够反馈性抑制球旁细胞分泌肾素，从而使AngⅡ合成减少，引起血压和血容量下降。
早期研究显示，大多数AngⅡ的生成发生在大动脉，由血清中RAAS成分合成[1]。
在后续的观察中发现，RAAS成分除了在大动脉，还能够被多种组织利用和合成[2,3,4]，这些发现使学者开始关注组织内局部RAAS。
在RAAS的经典途径中，肾素由肾脏合成释放，血管紧张素原在肝脏内合成，醛固酮则由肾上腺合成分泌。
在正常生理条件下，肾脏以外的组织往往缺少肾素的合成，而肾素原（肾素的无活性前体物质）则在人体中大量表达。
因此，曾有学者认为肾素原可通过肾素原受体转化为肾素，这一途径也是局部RAAS调控中的一环[5]。
然而，研究显示不论是肾素原还是肾素原受体在转基因大鼠中过量表达，均不能引起AngⅡ水平发生改变[6]；并且与肾素基因敲除不同，肾素原受体基因敲除是致死性的[7]，这可能是由于肾素原受体与液泡表面H+－ATP酶有关。
肾素—血管紧张素—醛固酮系统与脑血管病的研究进展
[1]刘施.基于贝叶斯网状Meta分析的丹参类注射剂治疗心脑血管疾病临床评价研究[D].北京中医药大学，2017.
[2]高卉.心脑血管疾病抗血小板治疗研究现状[J].吉林医学，2017，38（03）：561-564.
[3]王晓鹏.心脑血管疾病治疗领域新药研究进展[J].中国新药杂志，2016，25（15）：1726-1732.
1.3肾素（前体）受体
肾素（前体）受体存在于人体内的心脏、脑部、胎盘等组织中，通常肝脏及肾脏中亦可见少量此受体。该受体为肾素、肾素前体共同功能性受体，其和RPR活性位点结合后会出现分子构型的变化，随后便出现非蛋白水解酶活性提高的情况，故而将血管紧张素II依赖、非依赖下端传导通路激活。研究证明：肾素与其前体以RPR将ERK1/2、p38MAPKs信号通路激活后，可起到显著的超氧化物歧化酶表达阻滞的作用，故而将炎症因子血管细胞粘附分子1（VCAM-1）蛋白、白介素-6表达提高；并具有极佳的AKT磷酸化作用，随后将核转录因子P65激活而起到收缩血管、减少肥厚度以及减轻纤维化的效果[1]。
2.3心肌肥厚
样本中添入血管紧张素II时，可发生心肌细胞体积增大的问题，但未见其DNA合成、细胞数目变化的情况；但其作用于非心肌细胞时，是通过促增生反应而起到诱导蛋白质、DNA合成增加、细胞数量增多的作用。故血管紧张素II引起的心肌肥厚并不依赖相应的负荷因素，是因受体介导而促蛋白质合成，治疗时需抑制该受体以达到血管紧张素II促蛋白质合成抑制的效果，使患者病情得到有效控制。
1.4血管紧张素1-12
血管紧张素1-12为12类氨基酸构成，其发挥的作用与效果及血管紧张素II相似，用药后能够明显阻滞人体内的副交感神经，随后使交感、迷走神经失去平衡。通常外周血管紧张素1-12能够于血管紧张素I受体发挥收缩血管的效果，不过ACEI对其抑制作用会影响血管收缩作用，故临床用药时需全面考虑患者病情[2]。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的检验的原理及方法
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的检验的原理及方法肾素-血管紧张素-醛固酮系统传统的检测方法是放射免疫法，近年出现的ELISA法有效地避免了实验室的放射性污染。
一、肾素RIA法是通过测定是血管紧张素Ⅰ的产生速率反映肾素（renin）的活性。
ELISA法测定的是肾素本身的质量浓度。
（一）RIA法测定血浆肾素活性1.原理由于肾素可特异性水解底物——血管紧张素原并产生血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），因此测定血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA）实际上是测AngⅠ的产生速率。
以双份血浆，一份直接测定其AngⅠ浓度，为对照管；另一份在37℃温育一定时间后，再测定其AngⅠ浓度，为测定管。
根据测定管和对照管的AngⅠ浓度，计算出AngⅠ的产生速率，即为PRA。
AngⅠ含量测定采用放射免疫技术，其原理与普通放免原理一致。
2.主要试剂商品化试剂盒一般包括抗AngⅠ抗体、125I标记AngⅠ、AngⅠ标准品、缓冲液、分离剂等。
有些试剂盒还包括特殊的抗凝剂。
3.操作步骤采用均相竞争法直接测定血浆中的AngⅠ，严格按照试剂盒说明书操作，注意放射性污染。
经γ计数后，绘制标准曲线，求出各管AngⅠ的结果。
根据对应测定管和对照管的AngⅠ浓度差值，计算PRA，一般采用37℃孵育1小时所生成的AngⅠ来表示PRA。
公式如下：4.参考区间普通饮食：卧位：0.5～0.79μg/L•h；立位：1.5～3.9μg/L•h。
建议各实验室建立本实验室的参考区间。
5.评价（1）肾素活性是以AngⅠ产生速率来表示的。
为阻止转换酶催化AngⅠ生成血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ），标本采集时应加抑制剂阻断转换酶的活性，从而达到准确测定的目的。
标本采集的抗凝剂和酶抑制剂包括：EDTA、8-羟基喹啉和二巯基丙醇，详见试剂盒说明。
低温离心分离血浆后，可于-20℃保存2个月。
（2）β-阻断剂、血管扩张剂、利尿剂、甾体激素、甘草等均影响体内肾素水平，测定PRA一般要在停药两周后；若用利血平等代谢缓慢的药物，则应在停药2～3周后。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
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血管紧张素受体拮抗剂是已经上市多年的降压药物，其作用机制是通过阻断血管紧张素的受体，从而 降低血压。
近年来，新型血管紧张素受体拮抗剂的研究不断取得进展，一些新药在疗效和安全性方面有所提高。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
新型醛固酮受体拮抗剂的研究进展
醛固酮受体拮抗剂是治疗醛固酮增多症等心血管疾病的药物，其作用机制 是通过阻断醛固酮的受体，从而降低血压和减少心血管事件的发生。
血管紧张素的产生与作用机制
产生
血管紧张素主要由肝脏产生的血管紧张素原在肾素的作用下 转变而来。
作用机制
血管紧张素能与血管紧张素受体结合，引起血管收缩、血压 升高、醛固酮释放等生理效应。
血管紧张素受体拮抗剂的药理作用
抑制血管紧张素与受体结合
血管紧张素受体拮抗剂通过竞争性抑制血管紧张素与受体 结合，从而阻断其生理效应。
功能概述
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的 主要功能是维持人体血压的稳定 ，调节体液平衡，以及参与心血 管系统的调节。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在人体中的重要性
血压调节
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是人体 内最重要的血压调节机制之一，通过 调节血管紧张度和血容量来维持血压 稳定。
体液平衡
该系统也参与体液平衡的调节，通过 调节肾脏对钠、钾、氯等电解质的重 吸收和排泄，维持体液渗透压的平衡。
肾脏疾病治疗
在肾脏疾病的治疗中，醛固酮受体拮抗剂可降低 尿蛋白排泄，延缓肾损害的进展。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的检验
的参考范 围 ， 位 时为 ９～７ 立 ８ ２ ５纳 类 是 混 合 性 高 血 压— — 容 量 与 血
１ ８
常用药的 功 效
安神 药 养 心 安神 药 远 志 宁心 安神 ， 痰 开窍 ， 祛 消散痈 肿 。
患 者 的 体 位 是 立 位 还 是 卧 位 。标 本 应 避 免 溶 血 。血 浆 中 的钠 、 离 钾 子 水 平 会 影 响 结 果 ，应 保 持 稳 定 。治疗药 物的使用 对测定有重
要 影 响 ， 尽 量 在 测 定 前 １周 停 药 。 利 尿 剂 可 使 肾 素 和醛 固 酮 升
高 血 压 是 常 见 病 ，诊 断 并 不 困 难 ，但 在 治 疗 上 要 取 得 最 佳 疗 效 ， 应 该 找 出 原 因 ， 行 病 因 分 就 进 类 ， 后 有 针 对 性 地 进 行 治 疗 。 因 然 此 在高血压性质 的鉴别 中 ， 素一 肾 血 管 紧 张 素 一 固 酮 系 统 （ Ｓ 的 醛 ＲＡ ） 检验显得非常重要 。
节 ， 调 节 高 血 压 中起 重要 作 用 。 在
Ａｎ ｌ在 ＡＣ ｇ Ｅ作 用 下 生 成
于原 发 性 醛 固 酮 增 多 症 。第 二 类
肾素 一 管 紧 张 素 一 固 酮 系 血 醛
ｔ 周 Ａｎ ２ ｇ 。参 考 范 围 立 位 时 为 １ ～ 是 血 管 收 缩 性 高 血 压 — — 夕－ 小 ９ ｔ５ １ 动 脉 收 缩 ，肾 素 水 平 高 ， ｎ ２升 Ａｇ 高， 常见 的高 血 压 多 属 此 类 。第 三
统 的检 验 。 由于 肾 素 使 血 管 紧 张 皮 克徨 ， 位 时为 １ ～ ７ 克僮 升 卧 ５ ９皮 素 原转 变 为 Ａ ｇ １ 所 以 测 定 肾素 升 。 放射 免 疫 法 测 定 血 浆 醛 固 酮 ｎ 。
RAAS名词解释
RAAS名词解释
RAAS是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的缩写，它是人体内一种重要的调节血压和体液平衡的机制。
RAAS的正常功能对于维持人体内环境的稳定是至关重要的，但它的失调也会导致一系列的疾病。
RAAS的成分包括肾素、血管紧张素、醛固酮等物质。
当机体感受到血压下降或体液失衡时，肾素就会被释放出来，它能够刺激肾脏释放出一种叫做血管紧张素的物质。
血管紧张素会使血管收缩，增加血压，并促进醛固酮的分泌。
醛固酮是一种激素，它能够促进肾脏重吸收钠离子和水分，同时排出钾离子，从而增加血容量和血压。
RAAS的调节机制非常复杂，它涉及到多个器官和多种生物化学反应。
RAAS的失调可能会导致高血压、心衰、糖尿病肾病等疾病的发生和发展。
一些药物也是通过干预RAAS的功能来治疗这些疾病的，比如ACEI、ARB和利尿剂等。
ACEI是血管紧张素转化酶抑制剂的缩写，它能够抑制血管紧张素的合成，从而减少血管收缩和血压的升高。
ARB是血管紧张素受体拮抗剂的缩写，它能够阻断血管紧张素与受体的结合，从而达到类似于ACEI的降压效果。
利尿剂则是通过促进钠离子和水分的排泄来减少体液的积聚，从而降低血容量和血压。
RAAS的正常功能对于人体的健康至关重要，但它的失调也可能会引发一系列的疾病。
因此，了解RAAS的调节机制和相关药物的作用，对于预防和治疗这些疾病具有重要意义。
- 1 -。
RAS对靶器官的损害机制和ACEI和ARB的保护机制
RAS对靶器官的损害机制和ACEI和ARB的保护机制RAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）是一个重要的调节系统，参与了血压、体液平衡、电解质代谢等生理过程。
然而，当RAS过度活跃时，它也可能对靶器官造成损害，如心血管系统和肾脏。
ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）和ARB（血管紧张素受体拮抗剂）是用来抑制RAS的药物，可以起到保护靶器官的作用。
下面将详细介绍RAS对靶器官的损害机制以及ACEI和ARB的保护机制。
1.RAS对心血管系统的损害机制：RAS通过产生血管紧张素II（Ang II）来调节血管张力和水盐平衡，但同时也导致以下损害：-引起血管收缩和增加外周阻力，导致高血压。
-促进心肌细胞增生和肥厚，导致心肌纤维化，使心肌功能受损。
-促进肾小球内皮细胞增生和肾小动脉收缩，导致肾小球滤过率增高和肾小球硬化，从而损害肾功能。
2.RAS对肾脏的损害机制：RAS在肾脏中起到调节血流和肾小球滤过率的作用，但过度活跃的RAS会导致肾脏损害：-血管紧张素II引起肾小动脉痉挛和GFR（肾小球滤过率）增加，长期高血压可引起肾小球硬化和慢性肾脏疾病。
-RAS过度激活还会增加肾小管和间质的纤维化，损伤肾单位结构。
3.ACEI和ARB的保护机制：ACEI和ARB是两种不同类型的RAS抑制药物-ACEI抑制了血管紧张素转换酶，阻断了血管紧张素I转化为血管紧张素II的过程，从而减少血管紧张素II的生成。
它们还可以抑制降解血管紧张素I的酶，增加缓解血管紧张素系统的效应。
通过这些作用，ACEI能够降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，从而起到降低血压和防止心肌纤维化的作用。
此外，ACEI还能抑制肾小球内皮细胞的增生，减少肾小球滤过率的增加，从而保护肾脏功能。
-ARB是血管紧张素II受体的拮抗剂，能够竞争性地与AT1受体结合，阻断血管紧张素II的作用。
ARB通过这种方式能够降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，与ACEI有类似的降压作用。
同时，ARB还能阻断血管紧张素II对心肌和肾小球的直接作用，减轻心肌纤维化和肾小球硬化的发展。
药理-23作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物
作用于肾素-血管紧张素-醛固酮 系统的药物
2/70
本次课要求掌握的内容
1.RAAS抑制药分类及各类的主要代表药。 2.ACE抑制药的药理作用、作用机理、主要
的临床应用和不良反应。 3.全面比较AT1受体拮抗药与ACE抑制药在
药理作用、作用机理、临床应用和不良反 应方面的异同。 4.通过本章学习，你对靶点发现、确认及与 药物研发的关系有何心得？
9/70
上个世纪七十年代早期，开始认识RAAS的重要 的生理和病理生理作用。
In the early 1970s, important physiological and pathophysiological roles for the RAAS were revealed.
Physiological roles 生理作用
Thirst Cardiac remodeling
。
AngA
AT1 AT2
?
Angiotensin (3-8)
Ang IV
AT4
11/70
Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 alamandine
印刷错误
×
89 Phe-His
Alamandine
Mas
MrgprD
17/70
1958年，Page and Braun-Menéndez将此过程中
的升压物质命名为血管紧张素angiotensin，
血浆中的前体物质物称为 血管紧张素原 angiotensinogen.
In
the
mid-1950s,
a
decapeptide
(10肽)
and
8/70
an
西医综合知识考点：肾素-血管紧张素系统
西医综合知识考点：肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem, RAS)或肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem, RAAS)是人体内重要的体液调节系统。
RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。
在正常情况下，它对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、电解质和体液平衡的维持，以及血压的调节均有重要作用。
RAS的构成传统的观念认为，循环系统中肾素(renin)主要来自肾脏，它是由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，经肾静脉进入血液循环，以启动RAS的链式反应。
当各种原因引起的肾血流灌注减少时，肾素分泌就增多;当血浆中Na+浓度降低时，肾素分泌也增加。
近十几年来随着分子生物学技术的广泛应用，以Dzau等为代表的学者发现，在心肌、血管平滑肌、骨骼肌、脑、肾、性腺等多种器官组织中均有肾素及血管紧张素原的基因表达，且这些组织富含血管紧张素转换酶(angiotensin-convertingenzyme, ACE)和血管紧张素Ⅱ的受体，从而证实除全身性的RAS外，在心血管等器官组织中还存在相对独立的局部RAS，它们通过旁分泌和(或)自分泌方式直接调节心血管活动。
越来越多的证据表明，这种局部RAS比循环RAS在心血管活动调节中起着更直接、更重要的生理与病理作用。
RAS链式反应过程如下(如图)：①血浆中，或组织中的肾素底物，即血管紧张素原(angiotensinogen)，在肾素的作用下水解，产生一个十肽(1—10)，为血管紧张素I(angiotensin I, Ang I)。
②在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面存在ACE，Ang I在ACE的作用下，其C—末端水解切去2个氨基酸残基，产生一个八肽(l—8)，为血管紧张素II(angiotensin II, Ang II)，也可在ACE2作用下，C—末端失去一个氨基酸残基而生成九肽(1—9)的血管紧张素1—9(Ang l—9)。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的作用机制是什么？
肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的作用机制是
什么？
（1）血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）：是目前治疗慢性心力衰竭的首选用药。
其主要作用机制方面是抑制肾素-血管紧张素系统，达到扩张血管、抑制交感神经兴奋性的作用，更重要的是在改善和延缓心室重塑中起关键作用，从而维护心肌功能，延缓心力衰竭进展，降低远期死亡率。
现主张对有心血管危险因素的A期患者即可开始使用，以更有效地预防心力衰竭的发生。
ACET治疗应从小剂量开始，患者能够很好耐受后逐渐加量，至适量后长期维持终身用药，避免突然撤药。
ACEI目前种类很多，如卡托普利12.5～25mg，每天2次；贝那普利、培哚普利等为长效制剂，每天1次，可提高患者服药的依从性。
（2）血管紧张素受体拮抗药（ARB）：当心力衰竭患者因ACEI引起干咳而不能耐受时，可改用ARB。
常用药物有氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等。
小剂量起用，逐步增至目标推荐剂量或可耐受最大剂量。
（3）醛固酮受体拮抗药：螺内酯是应用最广泛的醛固酮受体拮抗药，对抑制心血管重塑、改善慢性心力衰竭的远期预后有很好的作用。
小剂量（亚利尿剂量）20mg，每天1～2次。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)
肾单位的结构
曲部 近端小管
直部
肾小管 细段
髓 袢
肾 单
直部 远端小管
位
曲部
肾小球
肾小体 肾小囊 *球旁复合体
பைடு நூலகம்
球旁细胞 致密斑
球外系膜细胞
球旁细胞: 入球微动脉平滑肌转化的上皮样
球
细胞，可分泌肾素。
旁
复 致密斑：远曲小管近血管极侧的上皮所
合 体
分化 成的钠离子感受器。
四.降压特点：
1. 不伴有心率↑、水钠潴留（醛固酮↓）; 2. 阻止或逆转心血管病理性重构，保护心、脑、肾脏; 3. 增加对胰岛素的敏感性; 4. 不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱。 5. 不易产生耐受性 。
五. 不良反应
1. 首剂低血压：多发生于首次用药。 2. 刺激性干咳：是病人停药的主要原因。
➢AT2 血管紧张素受体2，广泛分布于胚胎期，尤其是血管形成期 表达最高，炎性反应或者组织重建时表达会再次上调。AT2受 体兴奋后激活缓激肽/ NO/cGMP级联反应引起血管扩张、血压 下降，平衡AT1受体介导的血管收缩反应，被认为是它能够拮 抗AT1受体的机制。
RAAS的研究现状
➢AngIII 又称Ang（2 ～ 8），可以作用于AT2受体，能刺激中枢 神经释放加压素，升高血压。引起抗利尿激素释放，还作 用于中枢去甲肾上腺素能递质的释放，促进水钠储留，升 高血压。
激活AT2受体，激活缓激肽-NO途径，扩血管，降血压，抑制心血 管重构。
二. AT1受体拮抗药的特点：
1. 与ACEI的抗高血压、治疗心衰疗效相似。 2. 影响缓激肽降解作用小，
不良反应少，不出现干咳、血管神经水肿等。 3. 可拮抗经糜酶旁路产生的AngⅡ，较ACEI的抑制作用更完全。 4. AngⅡ激活AT2受体作用加强，缓激肽-NO途径：NO的心血管保护作用。 5. 与ACEI合用时，对抑制心脏重构，降压，降低血浆醛固酮有良好的 相加作用。
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4.肾素－血管紧张素－醛固酮系统的组成：肾素（由肾脏的近球细胞产生）作用于血管紧张素原（肝合成）生成血管紧张素Ⅰ（ANG Ⅰ），后者在血管紧张素转换酶（ACE）的作用下生成血管紧张素Ⅱ，后者在血管紧张素酶A（氨基肽酶A）的作用下生成血管紧张素Ⅲ，血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅲ作用于肾上腺皮质球状带产生醛固酮。
肾素－血管紧张素－醛固酮系统理论资料
1.肾素及其分泌调节
的牵张感受器和致密斑，前者能感受肾动脉灌注压，后者能感受流经该处小管液中的Na+量。肾动脉灌注压降低→入球小动脉壁受牵拉的程度减小→肾素释放增加；反之肾素释放减少。肾小球滤过率降低→流经致密斑小管液中的Na+量减少→肾素释放增加；反之肾素释放减少。
1.2 神经机制：肾交感神经兴奋→去甲肾上腺素→近球细胞的β肾上腺素能受体→直接刺激肾素释放；反之肾素释放减少。如：急性失血。
1.3 体液机制：血液循环中的肾上腺素、去甲肾上腺素，肾内生成的PGE2和PGI2→肾素释放增加；ANGⅡ、血管升压素、心房钠尿肽、内皮素、NO→肾素释放减少。
2.血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）的功能：强烈的血管收缩作用、醛固酮分泌、促使近端小管重吸收Na+。