激素补充治疗合理运用

乳腺癌的风险？
关注妇女健康行动
(Women’s Health Initiative ,WHI)
• 一项随机、安慰剂对照试验：安慰剂 vs. 雌激素＋孕激素 • 比较了雌激素和孕激素联合治疗、单一雌激素治疗及安慰剂对绝经后
妇女的影响 • 雌激素和孕激素的联合治疗：
– 共16,608名绝经后妇女，平均年龄63岁 – 因乳腺癌风险增加而在随访5年后终止 • 单一雌激素治疗： – 共 10,739名绝经后妇女，平均年龄为 64岁 – 随访7年
McKinlay（1974） Gutherie（2003）
Thompson（1973） Oldenharve（1993）
Berg（1988） Nedstrand（1996）
骨质疏松
• 骨质疏松是一种进展的、系统性骨骼疾病 • 低骨量＋骨组织微结构恶化
BMD -1.0 SD -2.5 SD
正常 骨量下降 骨质疏松
阴道萎缩 性交困Baidu Nhomakorabea 皮肤萎缩
骨质疏松 动脉粥样硬化 冠心病 脑血管疾病 雌二醇
黄体酮
潮热
潮热之前的皮肤温度
几分钟以后，同一个女人在几分钟后的 潮热顶点时的皮肤温度
下丘脑
血管舒缩性症状在各时期的患病率
血管舒缩性症状的百分比
• 关于估计血管舒缩性症状自然进展的六项研究的荟萃分析 • 在绝经期转变过程中
2.5 mg/d治疗 • 8,102名接受安慰剂治疗
WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33. http://www.nhlbi.nih.gov/resources/deca/whios/studydoc/procedur/4.pdf.
WHI – 主要评定指标
8
7
6
**
5
**
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
**
-7 腰椎
*p<0.05, **p<0.0001 vs. 基线 Greenwald MW et al. Menopause 2005;12:741–8.
*
* 股骨颈
安慰剂 0.25 mg 雌二醇 0.5 mg 雌二醇 1 mg 雌二醇
绝经后妇女骨质丢失和HRT
安慰剂
Prempro®
绝对危险度
（每1万人·年）
30
38 Δ + 8
30
37 Δ + 7
21
29 Δ + 8
13
26 Δ + 13
15
10 Δ - 5
16
10 Δ - 6
*安慰剂 (n = 8102)；Prempro（妊马雌酮＋甲羟孕酮）® (n = 8506)，平均随访 5.2年
证据等级：1级
WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.
雌孕激素的缺乏
↓↓卵泡 减少的排卵周期
↓↓黄体酮 ↓雌二醇
黄体酮
雌二醇
雌激素撤退的影响
与年龄和绝经相关的症状和疾患
40 yrs
绝经 50 yrs
60 yrs
血管舒缩性症状 睡眠障碍 情绪障碍
月经紊乱
Adapted from Bungay G et al. Br Med J 1980;281:181–3; Van Keep PA et al. Maturitas 1990;12:163–70.
• HRT是“非自然的” –女性体内一直存在雌激素，相对于内 源性激素而言，HRT中的雌激素作用较弱。
内容
• 绝经的基本概念 • 绝经带来的危害 • 激素补充治疗的效果 • 关于激素补充治疗的争议 • 激素补充治疗的基本方法 • 激素补充治疗的优化
激素补充治疗（HRT）有悠久的历史
中国:利用尿液提取物治疗“性欲减退”，并企图使女性永葆青春 欧洲: 利用卵巢提起物治疗“歇斯底里”的女人 德国: “孕尿”发现雌激素 欧洲/美国：发现对潮热及骨质疏松的疗效
• 关节与肌肉疼痛 • 情绪波动 • 睡眠障碍 • 性功能障碍（包括性欲减退）
• 也可能改善生活质量和性功能
Sturdee DW et al. Climacteric 2011;14:302–20.
有关HRT的一些误区
• 体重增加 – HRT并不一定引起体重增加，年龄增长、饮 食过多以及锻炼较少均可引起体重增加。
Thomas G. Guilliams. MENOPAUSE - A Natural Transition. The Standard 2001; 4(1):1-12.
围绝经期的定义
黄体酮
雌二醇
围绝经期
月经
绝经(最后一次月经)
围绝经期：
• 绝经的生理信号开始于最后一次月经的很多年之前。这个绝经的过渡阶段被叫做围绝经期。 • 开始于月经周期的改变(由孕激素不足导致的不规律的月经周期，月经周期的而长度与以往相
可变
从可变 到规律
规律
可变
a
b
直至
1年 4年
死亡
跃过
≥≥12次次周周期期长长度度改改变变 （（与与正正常常周周期期相相差差>>77
天天））
≥2个周期和 闭经期（≥60
天）
闭经 12月
无
正常 FSH
↑ FSH
↑FSH
↑FSH
中国围绝经期妇女超过1亿
郁琦.绝经相关激素补充治疗的历史、现状和展望.
60% 有症状
停用 HRT HRT
围绝经期
停用 HRT
Adapted from Christiansen et al., Lancet 1981; 8218:459-461.
年龄
2011年IMS的建议
• HRT仍然是对以下症状最有效的治疗
• 血管舒缩性症状 • 泌尿生殖道萎缩
• HRT可能可以改善其他绝经期相关症状，例如
40%
中国女性绝经过渡期特征最新调研结果
第一次出现月经改变的年龄分布图 平均年龄：46.52±3.98
出现更年期症状的年龄分布图 平均年龄： 46.53±4.21
中国女性绝经过渡期特征最新调研结果
第二次出现月经改变的年龄分布图 平均年龄：47.03±4.15
出现更年期症状的年龄分布图 平均年龄：46.53±4.21
雌激素和心血管系统
研究显示雌激素影响几乎每个组织或器 官，包括心血管。 已知雌激素对心血管的影响包括： • 增加HDL胆固醇 (有利的血脂) • 减少LDL胆固醇(有害的血脂) • 放松，光滑和扩大血管，增加血流等
雌二醇：血管舒缩性症状的益处
• 减少中度至重度热潮红的剂量-反应作用（ n=333 ）
WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33. WHI Investigators, JAMA. 2004 Apr 14;291(14):1701-12.
WHI – 试验设计
目的 • 评估美国最常用的激素联合治疗方案对绝经后妇女健康的影响
（重症患者除外）
绝经过渡期开始的年龄与更年期症状开始的年龄基本吻 合
主要事件 出现第一次月经变化 出现第二次月经变化
开始出现绝经症状 绝经
人数 1408 912 1230 766
年龄（岁） 46.52±3.98
2.8年 47.03±4.15
46.53±4.21 49.3±3.4
内容
• 绝经的基本概念 • 绝经带来的危害 • 激素补充治疗的效果 • 关于激素补充治疗的争议 • 激素补充治疗的基本方法 • 激素补充治疗的优化
雌激素和骨质疏松
雌激素在保持女性的骨密度方面很重要。当雌激素水平在绝经 后下降，丢失骨密度开始加速。在绝经后的第一个5到10年， 女性承受每年2-4%的骨密度丢失！
雌二醇：对骨矿物质密度的益处
• 对于减少骨质丢失的剂量-反应作用（ n=327 ）
在两年之后，自基线开始的骨矿物质密度的 平均（SD）百分比改变，LOCF
900-1500 1890 1928 1935 - 41 1943 60’s 70’s 80’s 90’s 合成了结合雌激素 围绝经期 综合征–可预防的疾病 雌激素可引起子宫内膜癌 孕激素对子宫内膜具有保护作用 美国及欧洲20-30%围绝经期妇女接受HRT治疗
然而……
• 临床应用HRT有效治疗几十年后，少数几项重要的研究正动摇着 人们对HRT的看法： • 关注妇女健康行动－WHI (雌激素+孕激素联合治疗) ：2002年7月 试验提前终止 –HRT增加乳腺癌的风险，而且总的风险性增加 • WHI (雌激素单药治疗)：试验提前终止，因可增加中风的风险 • 百万妇女研究（Million Women Study） HRT对乳腺癌的影响
设计 (雌激素＋孕激素联合治疗分支) • 一项随机、安慰剂对照的一级预防试验 • 计划随访 8.5年 • 共有16,608名绝经后妇女（未行全子宫切除的病人）入组，年
龄为50-79岁 • 1993-1998年间，共40个美国临床中心参加
干预措施 • 8,506名接受妊马雌酮（CEE）0.625 mg/d+甲羟孕酮（MPA）
80
中度至重度热潮红的平均人数
70
安慰剂
0.25 mg 雌二醇
60
0.5 mg 雌二醇
50
1 mg 雌二醇 2 mg 雌二醇
40
30 *
20
*
*
***
10
*
***
*
***
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
周数
*p<0.05, ***p<0.001 vs. 安慰剂 Notelovitz M et al. Obstet Gynecol 2000;95:726–31.
风险－WHI的统计结果
不良事件
乳腺癌 心脏病发作 中风 深部静脉血栓形成 髋骨骨折 结、直肠癌
Prempro® 与安慰剂 危险度（HR） (95% CI)
1.26 (1.00-1.59) 1.29 (1.02-1.63) 1.41 (1.07-1.85) 2.07 (1.49-2.87) 0.66 (0.45-0.98) 0.63 (0.43-0.92)
围绝经期HRT的重要性和合理运 用
内容
• 绝经的基本概念 • 绝经带来的危害 • 激素补充治疗的效果 • 关于激素补充治疗的争议 • 激素补充治疗的基本方法 • 激素补充治疗的优化
绝经为什么会出现？
卵巢的卵泡活性开始衰退，孕酮和雌激素水平下降，减少了对于垂体的负反馈， 导致卵泡刺激素(FSH)和黄体化激素(LH)水平的上升。 生理周期逐渐停止排卵性， 最终卵泡的发育停止。雌二醇的合成，变得不足以刺激子宫内膜，绝经就出现了。
WHI – 风险和受益
50
风险 40
受益
无差别
30
20
10
+7
+8
+8
0
冠心病
中风
乳腺癌
-10
-20 *增加或减少的病例数/1万人/年
+8
肺栓塞
结、直肠癌 髋骨骨折
-6
- 5 子宫内膜癌 其他原因死亡
安慰剂
雌激素
+孕激素
WHI Investigators JAMA 2002;288:321-333.
比变化≥7天)，出现或不出现其他绝经相关的症状(潮热，失眠，和情绪波动等)， 直到绝经(最 后一次月经)后的一年。
绝经过渡期STRAW分期系统
期别
名称
持续 时间
月经 周期
内分泌
－5 早期
－4 生育期
峰期
－3 晚期
最后一次月经期（FMP） 0
－2
－1
绝经过渡期
早期
晚期*
围绝经期
＋1
＋2
绝经期
早期*
晚期
生命周期中骨强度的变化
0 10
骨折基数 20 30
男性
更年期
女性
40 50 60 70 岁
Pietschmann P et al.Wien Med Wochenschr. 2004 Sep;154(17-18):411-5.
内容
• 绝经的基本概念 • 绝经带来的危害 • 激素补充治疗的效果 • 关于激素补充治疗的争议 • 激素补充治疗的基本方法 • 激素补充治疗的优化
WHI – 结论
2002年5月31日，美国数据及安全监察委员会（ The data and safety monitoring board）建议停止雌激素＋孕激素分支研 究，当时平均随访时间5.2年。 1. 浸润性乳腺癌的发生率超过了规定的上限 2. 总体评定指标支持风险大于收益
• 主要结局评定指标– 冠心病 (CHD) (非致死性心肌梗死和冠心病死亡)
• 主要安全评定指标 –浸润性乳腺癌 • 受益/风险的总体评定指标
冠心病 (CHD) 浸润性乳腺癌 中风 肺栓塞 (PE) 子宫内膜癌 结肠直肠癌 髋骨骨折 其他原因引起的死亡
WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.
绝经
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Y-8 Y-7 Y-6 Y-5 Y-4 Y-3 Y-2 Y-1 Y0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 Y9 Y10 Y11 Y12 Y13 Y14 Y15 Y16 至/从最后一次月经期开始的年数
Politi C et al. J Gen Intern Med 2008;23:1507–13.