气道黏液高分泌疾病的研究进展

祛痰药 是专家及指南推荐的气道黏液高分泌治疗的重要药物
气道黏液高 分泌
祛痰治疗地位
COPD
祛痰药是COPD指南推荐的治疗药物
来源
《慢性阻塞性肺疾病诊疗规范》 （卫生部医政司治疗规范）
支气管哮喘
黏液过度分泌在哮喘发病中常被低估， 而采用针对黏液过度分泌药物如祛痰药 可有效改善哮喘症状
女性，无哮喘
女性，哮喘
年龄
一直吸烟 偶尔吸烟 以前吸烟 从不吸烟
• 在无哮喘的患者 中，气道黏液高分 泌的比例在不同年 龄、不同吸烟状况 的比例均低于 0.15。
• 在哮喘的患者中， 气道黏液高分泌的 比例在不同年龄、 不同吸烟状况的比 例均高于0.1。
气道黏液高分泌患者比例
气道黏液高分泌患者比例
年龄
气道黏液高分泌与患者肺功能下降明显相关
N=12557, Copenhagen City Heart Study
• 多元线性回归分析显示：
– 气道黏液高分泌导致男性FEV1每年多下降20.76ml（11.8-29.6） – 气道黏液高分泌导致女性FEV1每年多下降7.66ml（0.7-14.5）
Vestbo J. Mucus Hypersecretion in Respiratory Disease: Novartis foundation Symposium. 2002;248:3-19.
产生大量黏液，易形成脓性 黏液
MUC5AC和MUC5B是主要 粘蛋白，相比哮喘，低电荷 糖基化粘蛋白MUC5B高于 MUC5AC
腺体增殖，黏液细胞相对浆 液细胞数明显增加
Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193
患者气道分泌过多的黏液
A：哮喘病人肺内支气管分 泌的黏液（箭头所示） B：在哮喘病人的支气管横 断面可见管腔内的杯状细胞 （E）分泌的黏液栓（M） C：COPD患者的肺内支气 管分泌的脓性黏液栓（M） D：肺囊性纤维化的病人黏 液阻塞了细支气管
气道黏液高分泌增加患者住院风险
• 气道黏液高分泌与患者住院风险密切相关
Vestbo J. Mucus Hypersecretion in Respiratory Disease: Novartis foundation Symposium. 2002;248:3-19.
气道黏液高分泌与患者预后不良密切相关
不同气道疾病的气道黏液分泌状况
对照组
n=4
肺气肿 慢性支气管炎 慢性哮喘 急性严重哮喘
n=7 n=6 n=5 n=3
E：支气管上皮；M：黏液；AM：黏液面积；AB：支气管面积；MOR： AM / AB
5 Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193
25 Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193.
抑制气道黏液高分泌的新药开发
P2Y2拮 抗剂
反义寡核 苷酸抑制 杯状细胞
增生
粘蛋白 出胞抑 制剂
开发 新药
钙激活 的氯离 子通道
抑制MUC 基因过度
表达
P38激酶 抑制剂
26 白春学. 中国处方药 2006; 1（46）: 33-35
• 研究选取了1991年-1993年欧盟社区呼吸道健康调查中的856例哮 喘患者的数据
Roberto de Marco,et al. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1249-56.
气道黏液高分泌患者比例
哮喘与气道黏液高分泌的关系
男性，无哮喘
男性，哮喘
年龄
气道黏液高分泌患者比例
小结
• 气道黏液高分泌是临床常见的呼吸道病理改变
• 哮喘、COPD等患者气道黏液高分泌都表现在炎症细胞、粘稠 气道黏液、粘蛋白的产生、粘膜下腺体增生等方面
• 气道黏液高分泌导致的病理后果包括气流受限、气道阻塞、感 染、急性加重、气体交换功能障碍、通气/血流比例失调
主要内容
• 气道黏液高分泌概述 • 气道黏液高分泌的发生率及疾病负担 • 气道黏液高分泌疾病的治疗研究进展
常用祛痰药的机制及分类
• 恶心性祛痰药：刺激胃粘膜，引起轻微的恶心，反射性促进呼吸道腺 体分泌增加，从而稀释痰液（氯化铵、愈创木酚甘油醚）
• 刺激性祛痰药：挥发性物质，加入沸水中其蒸气可刺激呼吸道粘膜， 增加腺体分泌，使痰液变稀（桉叶油）
• 黏液溶解剂：可以分解痰液中的粘性成分如粘多糖和粘蛋白，使痰液 液化，粘滞度降低而易咳出（乙酰半胱氨酸）
将近50%的COPD患者存在慢性气道黏液高分泌
50
48.9%
46.7%
气道黏液高分泌患病率（%）
40
30
20
10
0 无住院患者
≥1次住院患者
• 一项横向观察研究，纳入了713例COPD患者，无住院和住院患者的平均 FEV1分别是53.3%预计值和49.7%预计值
Marc Miravitllesa, et al. Respiration 2000;67:495–501.
气道黏液高分泌疾病的研究进展
主要内容
• 气道黏液高分泌概述 • 气道黏液高分泌的发生率及疾病负担 • 气道黏液高分泌疾病的治疗研究进展
气道黏液高分泌，临床常见的呼吸道病理改变
➢ 气道黏液高分泌是指在多种致病因素下，导致杯状细胞肥大和增生 所致的分泌高反应现象，产生大量黏液
咳嗽、咳痰 ➢ 气道黏液高分泌的主要表现为
• 伴有气道黏液高分泌和肺功能减弱患者的预后更差，死亡 风险更高
N=12557, Copenhagen City Heart Study
Vestbo J. Mucus Hypersecretion in Respiratory Disease: Novartis foundation Symposium. 2002;248:3-19.
常见呼吸道疾病的气道黏液高分泌的异同 ——COPD
• 气道炎症主要由中性粒细胞和巨噬 细胞引起，气道黏液增加
• MUC5AC和MUC5B黏液素增加， MUC2黏液素较少
• 杯状细胞和粘膜下上皮细胞增生： 黏液细胞/浆液细胞比例升高
• 对感染更为敏感
Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193
年龄
16 Harmsen L, Int J Tuberc Lung Dis. 2010 Aug;14(8):1052-8.
气道黏液高分泌会加重原发疾病及增加死亡率
➢ 使COPD患者急性加重风险增加约2倍 ➢ 使慢性阻塞性肺疾病死亡风险增加2-3倍
Burgel et a. Chest . 2009; 135: 975-982 Thorax 1990;45:579-585
非药物疗法对气道黏液高分泌的治疗作用
气道分泌物廓清技术
利用物理方法和患者的姿势，有效地清除于气道的分泌物，减少气流阻力，改善气 体交换，降低支气管感染并预防或治疗因黏液堵塞气道引起的肺不张。
体位引流
咳嗽训练
胸部叩拍、 振动和摇动
膨肺技术
胸壁外震荡 治疗技术
气道内振荡 治疗技术
27 李升锦. 临床肺科杂志 2005; 10（4）: 516-517
一项基于普通人群的大规模研究显示：
12% ➢ 气道黏液高分泌发生率高达
中华结核和呼吸杂志.2011,4(34):243-245. Thorax 1990;45:579-585
导致气道黏液高分泌的主要呼吸道疾病
COPD
支气管
哮喘
扩张 气道黏液
高分泌
囊性纤 维化
慢性支 气管炎
Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193.
35.8%慢性支气管炎患者存在慢性气道黏液高分泌
40
35.8
N=5635
患者比例（%）
30
25.7
26.6
20 11.9
10
0 黏液高分泌 支气管痉挛
Baidu Nhomakorabea
伴肺气肿
混合型
• 一项多中心、开放、前瞻、非对照研究，纳入了5635例的冬季门诊 慢性支气管炎患者
Alcozer G, et al. Respiration 1989 ; 55 (Suppl 1): 84 -96
• 黏液调节剂：作用于气管、支气管的黏液产生细胞，促其分泌粘滞性 低的分泌物，使呼吸道分泌的流变性恢复正常，痰液由粘变稀，易于 咳出（氨溴索、溴己新）
陈新谦, 等. 主编. 新编药物学, 北京:人民卫生出版社, 第15版, 2003. 393-6.
氨溴索的主要作用机制
气道黏液高分泌发病机理 黏液的粘稠度增加
Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193.
气道黏液高分泌的病理后果
气流受限
气道堵塞 感染
通气/血流比 例失调
气道黏液
高分泌
气体交换功能 障碍
急性加重
Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193.
痰液的产生是COPD频繁加重的危险因素
频繁加重患者的比例(%)
60
p<0.0001
• 一项多中心的横断面分析。
纳入了433例COPD患者 40
（年龄为65±11岁，FEV1为
50±20%预计值），其中伴
20
有或不伴有慢性咳嗽、咳痰
患者分别为321例和112例
0 长期咳嗽和咳痰 无长期咳嗽和咳痰
Burgel et a. Chest . 2009; 135: 975-982
20~40%的哮喘患者存在慢性气道黏液高分泌
咳嗽*患者比例（%）
50
40
30 20.6%
20
25.3%
39.1%
30.1%
42.4%
10
0
受控制
N=102
间歇性 轻度持续性 中度持续性 重度持续性
n=388
n=69
n=143
n=154
根据ECRHS II (2002)进行的哮喘严重程度分级
*咳嗽：包括气道黏液高分泌和/或慢性咳嗽
气道黏液高分泌与患者预后不良密切相关
• 气道黏液高分泌合并感染的患者死亡相对危险度明显升高
N=12557, Copenhagen City Heart Study
Vestbo J. Mucus Hypersecretion in Respiratory Disease: Novartis foundation Symposium. 2002;248:3-19.
哮喘和COPD气道黏液高分泌的表现和特征
哮喘
COPD
炎症细胞
嗜酸粒细胞，Th2淋巴细胞 中性粒细胞、巨噬细胞
气道黏液性状
黏液比COPD更稠，气道易 被胶状黏液栓（gelatinous mucous plug）阻塞
MUC5AC和MUC5B是主要 粘蛋白（Mucin） 粘蛋白
粘膜下腺体
尽管腺体增殖，但形态学正 常，黏液和浆液细胞分布平 均
常见呼吸道疾病的气道黏液高分泌的异同 ——哮喘
• 气道炎症主要由嗜酸粒细胞和Th2淋 巴细胞引起
• MUC5AC和MUC5B黏液素含量增 加，MUC2黏液素较少
• 上皮受损导致纤毛细胞脱落，杯状 细胞明显增生，粘膜下腺体肥厚， 但黏液/浆液细胞比例无明显增加， 并有血浆渗出
Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193
小结
• COPD、慢性支气管炎等患者慢性气道黏液高分泌发 生率高
• 气道黏液高分泌会加重原发疾病、导致患者肺功能下 降、增加患者住院风险、增加死亡风险
主要内容
• 气道黏液高分泌概述 • 气道黏液高分泌的发生率及疾病负担 • 气道黏液高分泌疾病的治疗研究进展
气道黏液高分泌疾病的治疗
祛痰药 促进黏液清除 （短期症状缓解）
降低粘稠度 降低黏液中DNA/丝状肌动蛋白产物
增强纤毛功能 诱导咳嗽
促进杯状细胞黏液栓的排除（哮喘）
其他针对高分泌机制 的药物
（长期益处）
治疗气管/肺部炎症 降低杯状细胞数量 降低粘膜下腺体大小 抑制血浆渗出（哮喘） 调整腺体黏液细胞和浆液细胞的比例（COPD） 反转低电荷低糖基化的MUC5B与MUC5AC的比例（COPD）
氨溴索作用机制
氨溴索降低痰液粘稠度，易于痰液排 出
纤毛上皮受损，纤毛正常功能受损
氨溴索增强纤毛摆动，促进排痰
肺泡Ⅱ型细胞合成减少，肺泡表面活 氨溴索刺激肺泡II型细胞合成及分泌肺
性物质下降
泡表面活性物质
气道炎症及氧自由基产生
氨溴索具有抗炎抗氧化作用，防止炎 性和氧化性损伤
中华外科杂志.2009;47(18):1361-1364. Jpn J Pharmacol.2000,83:191-196. Toxicol Appl Pharmacol.2005,203:27-35. Intensive Care Med.2004,30:133-140. Lung.1997,175:235-242.